Estudo da eficácia e das aplicações de derivados do ácido cumárico como agentes antimelanogênicos
Data
2022-04-28
Autores
Ferrarini, Marcio 
Orientadores
Fernandes, João Paulo dos Santos
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
O ácido p-cumárico é um produto do metabolismo vegetal, presente em várias
espécies e tem demonstrado capacidade de inibição da enzima envolvida na
melanogênese, a tirosinase. No entanto, as características dessa substância não
permitem seu uso comercial, pela sua baixa capacidade de penetração na pele e
pelos seus efeitos adversos. O presente trabalho buscou sintetizar uma série de
compostos derivados do ácido cumárico, com potencial de inibir a enzima tirosinase
sem os efeitos adversos e com capacidade de penetração apropriada o que
permitiria seu uso no tratamento de hipercromias cutâneas. Utilizando-se rotas de
esterificação clássica, foram sintetizadas 4 séries de ésteres, planejadas a partir do
ácido p-cumárico, divididos de acordo com a substituição no anel aromático com
grupos 4-hidroxi, 4-metoxi e 3,4-diidroxi, que foram caracterizados adequadamente e
obtidos com a pureza requerida para ensaios de atividade. Esses compostos foram
avaliados quanto à atividade inibidora da tirosinase de Agaricus bisporus, atividade
antioxidante e inibição da melanogênese em modelos ex vivo e em fungos da
espécie Criptococcus neoformans. Entre os compostos sintetizados, os derivados do
ácido p-cumárico foram os mais promissores como inibidores da tirosinase, com
atividades superiores às do próprio ácido, com valores de pIC50 entre 4,16 e 3,30.
Além disso, nenhum desses compostos apresentou atividade antioxidante
apreciável, o que permitiu deduzir que qualquer inibição da enzima não se daria por
um mecanismo antioxidante intrínseco. Pode-se perceber que a potência dos
compostos foi diretamente relacionada ao tamanho da cadeia carbônica do éster. Os
candidatos mais promissores desta etapa foram submetidos ao ensaio ex vivo,
tendo, os cumaratos de etila e isopropila demonstrado capacidade de inibir a
melanogênese em fragmentos de pele humana. Finalmente, esses compostos
também mostraram-se capazes de inibir a melanogênese de C. neoformans, o que
sugeriu seu potencial como agente adjuvante para ação antifúngica, uma vez que a
melanina é uma substância relacionada à resistência fúngica contra o estresse
oxidativo. Em conclusão, esses compostos são considerados promissores para uma
série de aplicações, no entanto, uma vez que os estudos de tape stripping em
voluntários, para determinar a penetração do cumarato de etila no estrato córneo,
não forneceram dados que pudessem confirmar a hipótese de melhora na
distribuição pela epiderme, estudos mais aprofundados ainda deverão ser realizados.
The p-coumaric acid is a natural product from plant metabolism and can be found in several species showing inhibitory action over tyrosinase, the enzyme involved in melanogenesis. However, it cannot be found in commercial products since the lack of skin penetration and the adverse effects. In this work, we look forward to the sinthesys of a series of coumaric acid derivatives with potential to inhibit the tyrosinase enzyme minimizing the adverse effects and with skin penetration improvement in order to be used on hyperchromic skin disorders treatment. Four classes of esters, with 4-hydroxy, 4-methyl e 3,4-dihydroxy substituents on the aromatic ring was synthetized with adequate purity and properly characterized. The inhibitory activity over Agaricus bisporus tyrosinase, the anti-radical activity and the melanogenesis inhibition using ex vivo and Criptococcus neoformans models were evaluated. The coumaric acid derivatives showed interesting results and its inhibition was stronger than the acid itself, with pIC50 values between 4,16 and 3,30. Since the compounds lack any anti-oxidant activity the melanogenesis inhibition cannot be associated to redox mechanism but, actually, to its action on the enzyme itself and, the inhibitory effect grows proportionally with the size of ester carbon chain. On the ex vivo melanogenesis assay, the isopropyl and ethyl coumarates was able to inhibit the melanin production in human skin fragments. These compounds, also, inhibited the melanogenesis in C. neoformans cultures and, due to the fact that melanin is related to fungus resistance against oxidative stress, these findings suggest a potential use, in conjunction with antimicrobial drugs. Concluding, despites the fact that the results of a small-scale tape stripping trial in voluntaries, in order to determine de ethyl coumarate ability to difuse through skin could not support the hypothesis of better performance of this derivative. These compounds can be considered for a deeper analysis of its use in several applications in the future.
The p-coumaric acid is a natural product from plant metabolism and can be found in several species showing inhibitory action over tyrosinase, the enzyme involved in melanogenesis. However, it cannot be found in commercial products since the lack of skin penetration and the adverse effects. In this work, we look forward to the sinthesys of a series of coumaric acid derivatives with potential to inhibit the tyrosinase enzyme minimizing the adverse effects and with skin penetration improvement in order to be used on hyperchromic skin disorders treatment. Four classes of esters, with 4-hydroxy, 4-methyl e 3,4-dihydroxy substituents on the aromatic ring was synthetized with adequate purity and properly characterized. The inhibitory activity over Agaricus bisporus tyrosinase, the anti-radical activity and the melanogenesis inhibition using ex vivo and Criptococcus neoformans models were evaluated. The coumaric acid derivatives showed interesting results and its inhibition was stronger than the acid itself, with pIC50 values between 4,16 and 3,30. Since the compounds lack any anti-oxidant activity the melanogenesis inhibition cannot be associated to redox mechanism but, actually, to its action on the enzyme itself and, the inhibitory effect grows proportionally with the size of ester carbon chain. On the ex vivo melanogenesis assay, the isopropyl and ethyl coumarates was able to inhibit the melanin production in human skin fragments. These compounds, also, inhibited the melanogenesis in C. neoformans cultures and, due to the fact that melanin is related to fungus resistance against oxidative stress, these findings suggest a potential use, in conjunction with antimicrobial drugs. Concluding, despites the fact that the results of a small-scale tape stripping trial in voluntaries, in order to determine de ethyl coumarate ability to difuse through skin could not support the hypothesis of better performance of this derivative. These compounds can be considered for a deeper analysis of its use in several applications in the future.