Variantes patogênicas e alteração da expressão em genes candidatos ao espectro óculo-aurículo-vertebral

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dc.audience.educationlevelMestrado
dc.contributor.advisorMelaragno, Maria Isabel de Souza Aranha [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coOliveira, Mariana Moysés [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coLatteshttp://lattes.cnpq.br/0810194594683790pt_BR
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/0678071850781758
dc.contributor.authorSouza, Malu Zamariolli de [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/4425738050291354pt_BR
dc.contributor.institutionUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)pt_BR
dc.coverage.spatialSão Paulopt_BR
dc.date.accessioned2020-03-25T11:43:43Z
dc.date.available2020-03-25T11:43:43Z
dc.date.issued2018-12-20
dc.description.abstractObjective: To investigate the presence of alterations in the sequence and expression of candidate genes in a cohort of 73 patients diagnosed with oculoauriculovertebral spectrum (OAVS). Methods: Next generation sequencing of exons and untranslated regions (UTRs) from ten candidate genes (YPEL1, MAPK1, CRKL, OTX2, GSC, HMX1, NKX32, MYT1, PUF60 and HOXA2) was performed. Single nucleotide variants (SNVs) were analyzed by several in silico prediction tools and classified into three categories: likely benign, variant of uncertain significance and likely pathogenic. Variants considered as likely pathogenic were validated by Sanger sequencing and their heritability was accessed when parents’ DNA was available. Whole blood expression of the genes containing likely pathogenic variants was evaluated in the patients and compared to a group of control individuals. Results: Six SNVs were considered as likely pathogenic. All of them were in heterozygous state and were localized in the UTRs regions of five sequenced candidate genes (YPEL1, MAPK1, CRKL, OTX2 and MYT1). Variants in the YPEL1, MAPK1, CRKL and OTX2 genes were identified in five unrelated patients, two with variants in YPEL1. In contrast, the variant located in the MYT1 gene was identified in five other unrelated patients. The impact of variants in the YPEL1, MAPK1, CRKL and MYT1 genes on the expression in peripheral blood was verified, however, gene expression analysis showed unmodified transcription levels in the patients when compared to controls. Conclusion: Novel variants in candidate genes were described and they may help to improve the understanding of the complex and unknown etiology of OAVS. The fact that each variant was only identified in one or a few patients supports the hypothesis of the genetic heterogeneity of the spectrum and a probable multifactorial inheritance with different factors involved in the disease, including environmental factors.en
dc.description.abstractObjetivo: Investigar a presença de alterações na sequência e na expressão de genes candidatos em uma coorte de 73 pacientes diagnosticados com o Espectro ÓculoAurículoVertebral (OAVS). Métodos: Foi realizado o sequenciamento de nova geração dos éxons e regiões UTRs (do inglês, untranslated regions) de dez genes candidatos selecionados (YPEL1, MAPK1, CRKL, OTX2, GSC, HMX1, NKX32, MYT1, PUF60 e HOXA2). As variantes de nucleotídeo único (SNV) foram analisadas por diversas ferramentas de predição in silico e classificadas em três categorias: possivelmente benignas, significado incerto e possivelmente patogênicas. As variantes consideradas como possivelmente patogênicas foram validadas pelo sequenciamento de Sanger e a herdabilidade foi avaliada quando o DNA dos pais dos pacientes estava disponível. A expressão em sangue periférico dos genes portadores de variantes possivelmente patogênicas foi avaliada nos pacientes e comparada a um grupo de indivíduos controle. Resultados: Seis SNVs foram consideradas possivelmente patogênicas, estando todas em estado de heterozigose e localizadas em regiões UTRs de cinco dos genes candidatos sequenciados (YPEL1, MAPK1, CRKL, OTX2 e MYT1). As variantes localizadas nos genes YPEL1, MAPK1, CRKL e OTX2 foram identificadas em cinco pacientes não aparentados, havendo dois com variantes no YPEL1. Já a variante localizada no gene MYT1 foi identificada em outros cinco pacientes não aparentados. Foi verificado o impacto das variantes dos genes YPEL1, MAPK1, CRKL e MYT1 na expressão em sangue periférico, no entanto, os estudos de expressão não revelaram diferenças significantes entre os pacientes portadores das variantes e o grupo controle. Conclusões: Foram descritas novas variantes em genes candidatos que poderão melhorar o entendimento da complexa e desconhecida etiologia do OAVS. O fato de que cada variante só foi identificada em um ou em poucos pacientes apoia a hipótese de haver heterogeneidade genética do espectro e uma provável herança multifatorial com diferentes fatores envolvidos na doença, incluindo fatores ambientais.pt_BR
dc.description.sourceDados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2018)
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)pt_BR
dc.description.sponsorshipIDFAPESP: 2016/187817pt_BR
dc.format.extent130 f.
dc.identifierhttps://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=7044167pt_BR
dc.identifier.file2018-0250.pdf
dc.identifier.urihttps://repositorio.unifesp.br/handle/11600/52320
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.subjectOculo-auricular-vertebral spectrumen
dc.subjectSingle nucleotide variantsen
dc.subjectCandidate genesen
dc.subjectGene expressionen
dc.subjectOAVSpt_BR
dc.subjectEspectro óculo-aurículo-vertebralpt_BR
dc.subjectVariantes de nucleotídeo únicopt_BR
dc.subjectGenes candidatospt_BR
dc.subjectExpressão gênicapt_BR
dc.titleVariantes patogênicas e alteração da expressão em genes candidatos ao espectro óculo-aurículo-vertebralpt_BR
dc.title.alternativeEvaluation of pathogenic variants and expression of candidate genes for the oculoauriculovertebral spectrumen
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/masterThesis
unifesp.campusSão Paulo, Escola Paulista de Medicinapt_BR
unifesp.graduateProgramBiologia Estrutural E Funcionalpt_BR
unifesp.knowledgeAreaCiências Biológicaspt_BR
unifesp.researchAreaGenética Humana e Médicapt_BR.
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