O papel do acetato como modulador da lesão renal aguda induzida por cisplatina
Data
2017-12-20
Autores
Cruz, Mário Costa 
Orientadores
Câmara, Niels Olsen Saraiva
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Bacterial fermentation metabolites have increasingly been associated with systemic immune-inflammatory responses, besides their involvement in diseases such as cancer, obesity, diabetes and kidney damage. Recent evidence of a relationship between short chain fatty acids (SCFAs) and renal lesions suggests different roles of SCFAs as a therapeutic strategy for renal injury; however, their role in cisplatin-induced acute kidney injury (AKI) has not been determined. Cisplatin (CDDP) is an antineoplastic drug used in more than 500 treatment protocols for different types of cancer and its most common side effect is nephrotoxicity. Despite many efforts, no definitive treatment protocol can prevent cisplatin-induced AKI without affecting its antitumor properties. In this study, we evaluated the effect of acetate, a SCFA, as a possible protector of cisplatin-induced nephrotoxicity. We observed that acetate treatment reverses cisplatin-induced effects by preventing renal damage and decrease the level of urea, creatinine and Kim-1 in the serum. Transmission electron microscopy and Seahorse Analyzer showed that acetate prevents cisplatin-induced mitochondrial damage of renal tubule cells, restores the mitochondrial function by increasing the oxygen consumption rate (OCR), decreasing the extracellular acidification rate (ECAR) and the induction of reactive oxygen species (ROS) which results in the inhibition of cisplatin-induced cell death and AKI. The immune system plays a key role in the outcome and progression of cisplatin-induced AKI, we showed that acetate treatment prevents cisplatin-induced AKI infiltration of neutrophils and macrophages Ly6C+Ly6G- in the kidney. The macrophages CCR2 and CX3CR1 participate in the cisplatin-induced AKI while acetate treatment modulated these populations to a less inflammatory profile during renal injury. Our findings indicate that acetate ameliorates cisplatin-induced AKI both in vitro and in vivo, by a combinatory effect of preventing tubular cell death, and polarizing the macrophage-mediated inflammatory response.
Metabólitos da fermentação bacteriana estão cada dia mais sendo associados com respostas imuno-inflamatórias sistêmicas, assim como sua participação em doenças como câncer, obesidade, diabetes e lesões renais. Recentemente, uma relação entre os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) e as lesões renais foi revelada sugerindo diferentes papéis dos SCFAs como estratégias terapêuticas para a injúria renal, entretanto o papel destas moléculas na lesão renal aguda (LRA) induzida pela cisplatina não foi determinado. A cisplatina (CDDP) é uma droga antineoplásica utilizada em mais de 500 protocolos de tratamento para diferentes tipos de câncer e seu efeito colateral mais comum é a nefrotoxicidade e apesar de muitos esforços, nenhum protocolo definitivo de tratamento parece prevenir a LRA induzida por cisplatina sem afetar suas propriedades antitumorais. Neste contexto o efeito dos SCFAs, em particular, o papel do acetato foi avaliado como possível protetor da nefrotoxicidade induzida pela cisplatina. O tratamento com acetato foi capaz de prevenir os danos renais e melhorar as taxas de ureia, creatinina sérica e os níveis de Kim-1 induzidos pela cisplatina. A microscopia eletrônica de transmissão do tecido renal mostrou que o acetato foi capaz de prevenir os danos às mitocondriais de células tubulares induzidos pela cisplatina no tecido renal. Em células de cultura o acetato preservou a função mitocondrial, a taxa de acidificação extracelular e a indução de espécies reativas de oxigênio resultando na inibição da morte celular e da LRA induzida pela cisplatina. O sistema imune tem papel fundamental na progressão e desfecho da LRA induzida pela cisplatina, foi demonstrado que tratamento com acetato frente à LRA induzida pela cisplatina previne o infiltrado de neutrófilos e macrófagos Ly6C+Ly6G- no rim e que os macrófagos CCR2 e CX3CR1 participam da LRA induzida pela cisplatina enquanto o tratamento com acetato modulou estas populações durante a lesão renal para um perfil menos inflamatório. Estes resultados sugerem que o acetato foi capaz de atenuar parcialmente a lesão renal aguda induzida pela cisplatina tanto in vitro como in vivo, talvez pela sua capacidade em prevenir a morte de células tubulares, mas também pelo papel mediador/polarizador da resposta inflamatória mediada por macrófagos durante a injúria renal induzida pela cisplatina.
Metabólitos da fermentação bacteriana estão cada dia mais sendo associados com respostas imuno-inflamatórias sistêmicas, assim como sua participação em doenças como câncer, obesidade, diabetes e lesões renais. Recentemente, uma relação entre os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) e as lesões renais foi revelada sugerindo diferentes papéis dos SCFAs como estratégias terapêuticas para a injúria renal, entretanto o papel destas moléculas na lesão renal aguda (LRA) induzida pela cisplatina não foi determinado. A cisplatina (CDDP) é uma droga antineoplásica utilizada em mais de 500 protocolos de tratamento para diferentes tipos de câncer e seu efeito colateral mais comum é a nefrotoxicidade e apesar de muitos esforços, nenhum protocolo definitivo de tratamento parece prevenir a LRA induzida por cisplatina sem afetar suas propriedades antitumorais. Neste contexto o efeito dos SCFAs, em particular, o papel do acetato foi avaliado como possível protetor da nefrotoxicidade induzida pela cisplatina. O tratamento com acetato foi capaz de prevenir os danos renais e melhorar as taxas de ureia, creatinina sérica e os níveis de Kim-1 induzidos pela cisplatina. A microscopia eletrônica de transmissão do tecido renal mostrou que o acetato foi capaz de prevenir os danos às mitocondriais de células tubulares induzidos pela cisplatina no tecido renal. Em células de cultura o acetato preservou a função mitocondrial, a taxa de acidificação extracelular e a indução de espécies reativas de oxigênio resultando na inibição da morte celular e da LRA induzida pela cisplatina. O sistema imune tem papel fundamental na progressão e desfecho da LRA induzida pela cisplatina, foi demonstrado que tratamento com acetato frente à LRA induzida pela cisplatina previne o infiltrado de neutrófilos e macrófagos Ly6C+Ly6G- no rim e que os macrófagos CCR2 e CX3CR1 participam da LRA induzida pela cisplatina enquanto o tratamento com acetato modulou estas populações durante a lesão renal para um perfil menos inflamatório. Estes resultados sugerem que o acetato foi capaz de atenuar parcialmente a lesão renal aguda induzida pela cisplatina tanto in vitro como in vivo, talvez pela sua capacidade em prevenir a morte de células tubulares, mas também pelo papel mediador/polarizador da resposta inflamatória mediada por macrófagos durante a injúria renal induzida pela cisplatina.