Desregulação Emocional Grave Em Crianças E Adolescentes Com Tdah: Avaliação Multidimensional Dos Fatores Ambientais, Neuropsicológicos E Epigenéticos
Data
2017-08-02
Autores
Schuch, Viviane 
Orientadores
Muszkat, Mauro
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Resumo
Severe Emotional Dysregulation (SED) is defined as dysfunction in controlling the physiological excitement of the brain caused by strong emotions and is often associated with the difficulties of inhibiting inappropriate behavior in response to positive or negative emotions. Although emotional dysregulation is not part of the cardinal symptoms of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) according to the DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition), characterized by the symptomatological triad inattention, hyperactivity and impulsivity, SED is often associated with a more unfavorable evolution in the presence of comorbidities and neuropsychological dysfunctions, which result in problems in social, educational and family environments. The aim of this thesis was to perform a multidimensional neuropsychological assessment of environmental and epigenetic factors in children aged 6 to 15 years with diagnosis of ADHD and symptoms of SED. The presence of SED was defined as the sum of the Child Behavior Checklist Anxiety / Depression, Aggression and Attention subscales (AAA) subscales was greater than 210. Two studies were conducted. In Study I, we evaluated the neuropsychological performance of 52 children with ADHD, 26 of them with SED (experimental group) compared to 26 children without SED (control group). All cases underwent interdisciplinary neuropsychological assessment at the NANI - UNIFESP ADHD clinic, including intellectual level determination, Concentrated and selective attention evaluation and ecological executive functions through the BRIEF Behavior Rating Inventory of Executive Functions (BRIEF) and CBCL questionnaires. Survey of environmental factors through a “Structured questionnaire of socio-environmental factors” (QEFSA). Considering the established confidence level (p≤ 0.05), there was a difference between the groups, with lower performance of the SED group in all subscales of the CBCL, with the exception of Retreatment / Depression and Somatic Complaints. There was a statistically significant difference between the presence of SED and the degree of executive dysfunction in BRIEF. The presence of SED was associated with a higher hyperactivity and impulsivity score, according to DSM-5 criteria. There was a negative correlation between the SED and age at onset of the ADHD symptoms, and the SED was more frequent in the ADHD of earlier onset. Regarding the environmental profile, the SED was associated with exposure to previous traumatic experiences reported in the QEFSA. These findings suggest that SED symptoms may be markers of evolution and expression of the neuropsychological profile of ADHD and if identified early can help us to identify children in situations of vulnerability. In study II the objective was to recognize the differences in the methylation profile of the genome of children and adolescents with ADHD (15 with SED and 14 without SED). The genomic methylation profile of the 40 children was analyzed using the 450k (Illumina) technology. Principal component analysis shows that the gender difference represents the greatest source of variability in the data. We identified some probes that are differentially methylated or variously methylated, identifying candidate genes to be epigenetic markers of DEG. The first most differentially methylated probe between the two groups is in the ADK gene, related posynaptic plasticity, altered dopaminergic function, attentional impairment, and deficits in cognitive domains and sleep regulation. The second most differentially methylated probe is in the KCNIP4 gene, implicated in synaptic plasticity and neuronal proliferation and differentiation systems. In the Gene Ontology (GO) analysis, many of the major differentially methylated genes are related to the nervous system, providing clues as to how the epigenetic modulation of the phenotype of emotional self-regulation occurs.
A desregulação emocional grave (DEG) é definida como disfunção no controle da excitação fisiológica cerebral causada por emoções fortes. Está frequentemente associada à dificuldades em inibir comportamentos inadequados em resposta a emoções positivas ou negativas. Embora a desregulação emocional não faça parte dos sintomas cardinais do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) segundo o DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition), caracterizados pela tríade sintomatológica desatenção, hiperatividade e impulsividade, a DEG está frequentemente associada a uma evolução mais desfavorável no que se refere à presença de comorbidades e disfunções neuropsicológicas, que resultam em problemas nos ambientes sociais, educacionais e familiares. O objetivo desta tese foi realizar uma avaliação multidimensional neuropsicológica, de fatores ambientais e epigenéticas em crianças de 6 a 15 anos com diagnóstico de TDAH e sintomas de DEG. A presença de DEG foi definida quando a soma das subescalas de Ansiedade /Depressão, Agressão e Atenção (AAA) do Child Behavior Checklist (CBCL) foi maior que 210. Para tal, foram conduzidos dois estudos. No Estudo I avaliamos fatores ambientais e neuropsicológicos de 52 crianças e adolescentes com TDAH, sendo 26 com DEG comparadas a 26 crianças sem DEG. Todos os pacientes realizaram avaliação neuropsicológica interdisciplinar no ambulatório de TDAH do NANI – UNIFESP, incluindo determinação do nível intelectual, avaliação da atenção concentrada e seletiva e das funções executivas ecológicas através dos questionários BRIEF e CBCL, além de avaliação do histórico clínico e levantamento de fatores ambientais através de questionário estruturado de fatores socioambientais (QEFSA). Considerando-se o nível de confiança estabelecido (p≤ 0.05), verifica-se diferença entre os grupos, com desempenho inferior do grupo com DEG em todas as subescalas do CBCL, com exceção de Retraimento/Depressão e Queixas Somáticas. Houve diferença estatisticamente significante entre a presença de DEG e o grau de disfunção executiva no BRIEF. Houve correlação negativa entre a DEG e idade de início dos sintomas de TDAH, sendo que a DEG foi mais frequente no TDAH de início mais precoce. Quanto ao perfil ambiental, a DEG esteve associada à exposição a experiências traumáticas prévias relatadas no QEFSA. Tais achados sugerem que sintomas de DEG podem ser marcadores de evolução e expressão do perfil neuropsicológico do TDAH e se identificados precocemente podem nos auxiliar na identificação de crianças em situação de vulnerabilidade. No estudo II o objetivo foi reconhecer as diferenças no perfil de metilação do genoma de 29 crianças e adolescentes com TDAH (15 com DEG e 14 sem DEG). Realizou-se a análise do perfil de metilação do genoma utilizando a tecnologia Infinium 450k (Illumina). A análise dos componentes principais mostra que a diferença entre os gêneros representa a maior fonte de variabilidade nos dados. Na análise de genes diferencialmente metilados, a primeira sonda mais diferencialmente metilada está no gene da adenosina kinase (ADK), relacionado à plasticidade sináptica mal adaptativa, função dopaminérgica alterada, comprometimento atencional, déficits em domínios cognitivos e alteração do sono. A segunda sonda mais diferencialmente metilada está no gene KCNIP4, implicado na plasticidade sináptica e sistemas de proliferação e diferenciação neuronal. Na análise de Ontologia dos Genes (GO), muitos dos principais genes diferencialmente metilados estão relacionados com funcionamento do sistema nervoso e estão relacionados com neurogênesis, diferenciação de neurônios e progressão de dendritos e axônios. Dentre as CpGs mais variadamente metiladas, destaca-se histone cluster 1 H1 family member c (HIST1 H1C), uma histona associada com o silenciamento transcricional. Estes resultados fornecem pistas de como ocorre a modulação epigenética do fenótipo de desregulação emocional.
A desregulação emocional grave (DEG) é definida como disfunção no controle da excitação fisiológica cerebral causada por emoções fortes. Está frequentemente associada à dificuldades em inibir comportamentos inadequados em resposta a emoções positivas ou negativas. Embora a desregulação emocional não faça parte dos sintomas cardinais do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) segundo o DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition), caracterizados pela tríade sintomatológica desatenção, hiperatividade e impulsividade, a DEG está frequentemente associada a uma evolução mais desfavorável no que se refere à presença de comorbidades e disfunções neuropsicológicas, que resultam em problemas nos ambientes sociais, educacionais e familiares. O objetivo desta tese foi realizar uma avaliação multidimensional neuropsicológica, de fatores ambientais e epigenéticas em crianças de 6 a 15 anos com diagnóstico de TDAH e sintomas de DEG. A presença de DEG foi definida quando a soma das subescalas de Ansiedade /Depressão, Agressão e Atenção (AAA) do Child Behavior Checklist (CBCL) foi maior que 210. Para tal, foram conduzidos dois estudos. No Estudo I avaliamos fatores ambientais e neuropsicológicos de 52 crianças e adolescentes com TDAH, sendo 26 com DEG comparadas a 26 crianças sem DEG. Todos os pacientes realizaram avaliação neuropsicológica interdisciplinar no ambulatório de TDAH do NANI – UNIFESP, incluindo determinação do nível intelectual, avaliação da atenção concentrada e seletiva e das funções executivas ecológicas através dos questionários BRIEF e CBCL, além de avaliação do histórico clínico e levantamento de fatores ambientais através de questionário estruturado de fatores socioambientais (QEFSA). Considerando-se o nível de confiança estabelecido (p≤ 0.05), verifica-se diferença entre os grupos, com desempenho inferior do grupo com DEG em todas as subescalas do CBCL, com exceção de Retraimento/Depressão e Queixas Somáticas. Houve diferença estatisticamente significante entre a presença de DEG e o grau de disfunção executiva no BRIEF. Houve correlação negativa entre a DEG e idade de início dos sintomas de TDAH, sendo que a DEG foi mais frequente no TDAH de início mais precoce. Quanto ao perfil ambiental, a DEG esteve associada à exposição a experiências traumáticas prévias relatadas no QEFSA. Tais achados sugerem que sintomas de DEG podem ser marcadores de evolução e expressão do perfil neuropsicológico do TDAH e se identificados precocemente podem nos auxiliar na identificação de crianças em situação de vulnerabilidade. No estudo II o objetivo foi reconhecer as diferenças no perfil de metilação do genoma de 29 crianças e adolescentes com TDAH (15 com DEG e 14 sem DEG). Realizou-se a análise do perfil de metilação do genoma utilizando a tecnologia Infinium 450k (Illumina). A análise dos componentes principais mostra que a diferença entre os gêneros representa a maior fonte de variabilidade nos dados. Na análise de genes diferencialmente metilados, a primeira sonda mais diferencialmente metilada está no gene da adenosina kinase (ADK), relacionado à plasticidade sináptica mal adaptativa, função dopaminérgica alterada, comprometimento atencional, déficits em domínios cognitivos e alteração do sono. A segunda sonda mais diferencialmente metilada está no gene KCNIP4, implicado na plasticidade sináptica e sistemas de proliferação e diferenciação neuronal. Na análise de Ontologia dos Genes (GO), muitos dos principais genes diferencialmente metilados estão relacionados com funcionamento do sistema nervoso e estão relacionados com neurogênesis, diferenciação de neurônios e progressão de dendritos e axônios. Dentre as CpGs mais variadamente metiladas, destaca-se histone cluster 1 H1 family member c (HIST1 H1C), uma histona associada com o silenciamento transcricional. Estes resultados fornecem pistas de como ocorre a modulação epigenética do fenótipo de desregulação emocional.