Desenvolvimento e avaliação da relevância in vivo de métodos de dissolução para comprimidos de rivaroxabana por meio de simulações em computador

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dc.contributor.advisorDuque, Marcelo Dutra [UNIFESP]
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/7085580900560038pt_BR
dc.contributor.authorLauro, Eduardo Nabais de Carvalho [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/8304576894016476pt_BR
dc.coverage.spatialDiademapt_BR
dc.date.accessioned2021-12-06T12:55:54Z
dc.date.available2021-12-06T12:55:54Z
dc.date.issued2021-10-25
dc.description.abstractO ensaio de dissolução é uma ferramenta fundamental para verificar o desempenho dos medicamentos in vitro, e, ao longo dos anos, tem mostrado ter também uma grande relevância in vivo. O objetivo desse projeto foi desenvolver um método de dissolução, para o produto Xarelto®, comprimidos de liberação imediata contendo rivaroxabana na dose de 20 mg, que apresentasse relevância in vivo, por meio de simulações em computador. No capítulo 1 é apresentada uma revisão bibliográfica sobre o emprego do ensaio de dissolução na isenção dos estudos de biodisponibilidade entre as principais agências reguladoras, sobre os principais desafios para o desenvolvimento de um método de dissolução e sobre a importância dos métodos de dissolução in silico. O capítulo 2 trata do desenvolvimento de método de dissolução para comprimidos contendo rivaroxabana 20 mg, onde foram delineadas diferentes condições de dissolução em aparato 2, variando a velocidade de rotação e a concentração de tensoativo. No capítulo 3, é abordada a estratégia de Modelagem Biofarmacêutica Baseada em Fisiologia (PBBM) para avaliação da relevância clínica dos métodos de dissolução desenvolvidos, empregando simulações em computador no programa GastroPlus®. Através desse trabalho, foi verificado, por meio de estudos de bioequivalência virtual, que o método de dissolução empregando aparato 2 a 60 rpm e 900 mL de solução tampão acetato pH 4,5 contendo 0,15% de lauril sulfato de sódio, foi o mais relevante clinicamente. Esse método continha a menor concentração de lauril sulfato de sódio e passava no estudo de bioequivalência virtual, tanto no estado de jejum como alimentado. Foi possível ainda verificar a capacidade discriminativa desse método por meio de simulações utilizando o programa de computador DDDPlus™, em relação a alterações em atributos de qualidade como tamanho de partícula do fármaco e tempo de desintegração dos comprimidos. Foi estabelecido que a especificação de dois pontos Q = 65% em 15 minutos e Q = 80% em 60 minutos é capaz de discriminar lotes bioequivalentes de lotes não bioequivalentes. A aplicação de PBBM pode ser utilizada para se obter um método de dissolução clinicamente relevante e com adequada capacidade discriminativa para comprimidos de liberação imediata contendo rivaroxabana 20 mg, tanto em condições de jejum quanto alimentado.pt_BR
dc.description.abstractThe dissolution test is a fundamental tool to verify drug products performance in vitro, and, over the years, it has also been shown to have great relevance in vivo. The objective of this project was to develop a dissolution method for immediate-release tablets Xarelto® containing rivaroxaban at a dose of 20 mg, that would present relevance in vivo, through computer simulations. Chapter 1 presents a bibliographic review on the use of dissolution testing to support biowaiver among the main regulatory agencies, on the main challenges for the development of a dissolution method and on the importance of in silico dissolution methods. Chapter 2 deals with the development of a dissolution method for tablets containing 20 mg rivaroxaban, where different dissolution conditions were outlined: in apparatus 2, varying the speed of rotation and the concentration of surfactant. In chapter 3, the Physiology-Based Biopharmaceutical Modeling (PBBM) strategy is addressed to assess the clinical relevance of the developed dissolution methods, using computer simulations in the GastroPlus® program. Through this work, it was verified, via virtual bioequivalence studies, that the dissolution method applied apparatus 2 at 60 rpm and 900 mL of acetate buffer solution pH 4.5 containing 0.15% of sodium dodecyl sulfate, was the most clinically relevant. This method contained the lowest concentration of sodium dodecyl sulfate and passed the virtual bioequivalence study, both in the fasted and fed state. It was also possible to verify the discriminatory power of this method through simulations using the DDDPlus™ computer program, in related to changes in quality attributes such as drug particle size and tablet disintegration time. It was established that the two-point specification Q = 65% in 15 minutes and Q = 80% in 60 minutes is able to discriminate bioequivalent batches from non-bioequivalent batches. The application of PBBM can be used to obtain a clinically relevant dissolution method with adequate discriminative capacity for immediate-release tablets containing rivaroxaban 20 mg, both under fasted and fed conditions.pt_BR
dc.description.sponsorshipNão recebi financiamentopt_BR
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
dc.format.extent84 fpt_BR
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/11600/62388
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulopt_BR
dc.rightsAcesso abertopt_BR
dc.subjectPBPKpt_BR
dc.subjectPBBMpt_BR
dc.subjectSimulação em computadorpt_BR
dc.subjectRivaroxabanapt_BR
dc.subjectEspecificação com relevância in vivopt_BR
dc.titleDesenvolvimento e avaliação da relevância in vivo de métodos de dissolução para comprimidos de rivaroxabana por meio de simulações em computadorpt_BR
dc.title.alternativeDevelopment and assessment of the in vivo relevance of dissolution methods for rivaroxaban tablets using computer simulationspt_BR
dc.typeDissertação de mestradopt_BR
unifesp.campusInstituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF)pt_BR
unifesp.graduateProgramCiências Farmacêuticaspt_BR
unifesp.knowledgeAreaBiociências, Saúde e Tecnologiapt_BR
unifesp.researchAreaDesenvolvimento e Inovação Farmacêuticapt_BR
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DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO DA RELEVÂNCIA IN VIVO DE MÉTODOS DE DISSOLUÇÃO PARA COMPRIMIDOS DE RIVAROXABANA POR MEIO DE SIMULAÇÕES EM COMPUTADOR.pdf
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