Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo

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dc.contributor.advisorTrindade, Claudia Bincoletto [UNIFESP]
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/6169006634951828pt_BR
dc.contributor.authorPereira, Thales Hebert Regiani [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttps://lattes.cnpq.br/1358131573853913pt_BR
dc.coverage.spatialSão Paulopt_BR
dc.date.accessioned2023-12-11T17:53:39Z
dc.date.available2023-12-11T17:53:39Z
dc.date.issued2023-09-04
dc.description.abstractA terapia antineoplásica tem por objetivo erradicar as células tumorais por meio da indução de morte celular ou ainda a inibição do ciclo e da proliferação celular. A busca por fármacos capazes de modular eventos associados à morte e/ou à sobrevivência celular é de grande interesse. Nas últimas décadas, os ciclopaladados têm sido amplamente estudados pela sua capacidade de interagir com alvos moleculares específicos envolvidos no controle da morte celular. Neste projeto, avaliamos os possíveis efeitos antitumorais de uma nova classe de complexos ciclopaladados de paládio (II) contendo oximas em um modelo celular de osteossarcoma, o qual é altamente agressivo e resistente a muitos fármacos. A cisplatina (CDDP) foi utilizada como controle positivo em todos os experimentos. Demonstramos que os complexos organometálicos denominados paládiopiperidina-oxima (Pd-BPO) e paládio-morfolina-oxima (Pd-BMO) são mais citotóxicos do que a CDDP em células de osteosarcoma SaOs-2 pelo ensaio de MTT. A coloração com Anexina-FITC/7-AAD demonstrou um maior potencial para os complexos de paládiooxima na indução de apoptose tardia nestas células em relação a CDDP após 24 horas de exposição, um evento confirmado também usando o inibidor de pan-caspase Z-VADFMK. Em comparação com a CDDP, apenas os complexos paládio-oxima erradicam a clonogenicidade das células SaOs-2 após 7 dias de tratamento. O envolvimento do eixo lisossomo-mitocôndria nas propriedades indutoras de morte celular dos complexos também foi verificado. Os complexos induziram a permeabilização da membrana lisossomal (PML) em um ensaio usando laranja de acridina (L/A) e citometria de fluxo. Além disso, os mesmos mostraram maior eficiência em despolarizar a membrana mitocondrial de células SaOs-2 em relação a CDDP e ao controle sem tratamento, utilizando o TMRE. Para os estudos in vivo, o C. elegans foi usado e demonstrou que ambos os complexos reduzem a locomoção e o bombeamento faríngeo após 24 horas de tratamento na mesma extensão que a verificada com o tratamento com a CDDP. Concluímos que ambos os complexos são mais eficientes do que a CDDP na indução de morte em células SaOs-2. A toxicidade desses complexos para o C. elegans foi semelhante à induzida pela CDDPpt_BR
dc.description.abstractAntineoplastic therapy aims to eradicate tumor cells by inducing their death or inhibiting their cell cycle and proliferation. The search for new drugs capable of modulating events associated with cell death or survival is of great interest. In recent decades, cyclopalladated have been widely studied for their ability to interact with specific molecular targets involved in the control of cell death. In this project, we evaluated the possible antitumor effects of a new class of cyclopalladated complexes containing oximes, in a cellular model of osteosarcoma, which is highly aggressive and resistant to many drugs. Cisplatin (CDDP) was used as a positive control in all experiments. We demonstrated that the organometallic complexes called palladium-piperidine-oxime (Pd-BPO-1) and palladium-morpholine-oxime (Pd-BMO-2) are more cytotoxic than CDDP in SaOs-2 osteosarcoma cells by MTT assay. Annexin-FITC/7-AAD staining demonstrated a greater potential for palladium-oxime complexes in inducing apoptosis/late apoptosis in these cells compared to CDDP after 24 hours of exposure, an event confirmed also using the pan inhibitor -caspase Z-VAD-FMK. Compared to CDDP, only palladium-oxime complexes eradicate the clonogenicity of SaOs-2 cells after 7 days of treatment. The involvement of the lysosome-mitochondria axis in the cell death inducing properties of the complexes was also verified. Using LysoTrackerRed, we verified a decrease in the fluorescence intensity of this probe in cells treated with the complexes in relation to CDDP, indicating an increase in lysosomal pH. The complexes also induced lysosomal membrane permeabilization (LMP) in an assay using acridine orange (L/A) and confocal microscopy. The greater efficiency of the complexes in depolarizing the mitochondrial membrane of SaOs-2 cells compared to CDDP, and the untreated control, was also observed using the TMRE. For the in vivo studies, C. elegans was used and demonstrated that both complexes reduce locomotion and pharyngeal pumping after 24 hours of treatment to the same extent as that seen with CDDP treatment. We conclude that both complexes are more efficient than CDDP in inducing death in SaOS-2 cells. The toxicity of these complexes to C. elegans was similar to that induced by CDDP.en
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)pt_BR
dc.emailadvisor.customclaudia.bincoletto@unifesp.brpt_BR
dc.format.extent82 f.pt_BR
dc.identifier.citationPEREIRA, Thales Hebert Regiani. Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo. 2023. 82 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo, 2023.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.unifesp.br/handle/11600/69642
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulopt_BR
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccesspt_BR
dc.subjectMorte celularpt_BR
dc.subjectCâncerpt_BR
dc.subjectPaládiopt_BR
dc.subjectOximaspt_BR
dc.subjectLisossomospt_BR
dc.subjectMitocôndriapt_BR
dc.titleComplexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivopt_BR
dc.title.alternativePalladium(II) cyclometallated complexes containing oximes as antitumor agents in a cellular model of osteosarcoma: an in vitro and in vivo studyen
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/masterThesispt_BR
unifesp.campusEscola Paulista de Medicina (EPM)pt_BR
unifesp.graduateProgramFarmacologiapt_BR
unifesp.knowledgeAreaMorte celularpt_BR
unifesp.researchAreaCâncerpt_BR
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