Estudo da interação do deidrodieugenol e derivados com diferentes modelos de membrana

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dc.contributor.advisorCaseli, Luciano [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coLago, João Henrique Ghilardi [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coLatteshttp://lattes.cnpq.br/2325513222088331pt_BR
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/8929162910172931pt_BR
dc.contributor.authorGonçalves, Giulia Elisa Guimarães [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/5651118061433378pt_BR
dc.coverage.spatialDiademapt_BR
dc.date.accessioned2023-01-05T19:31:14Z
dc.date.available2023-01-05T19:31:14Z
dc.date.issued2022-12-19
dc.description.abstractA doença de Chagas afeta milhares de pessoas ao redor do mundo, e, assim como algumas outras Doenças Tropicais Negligenciadas apresenta um arsenal terapêutico limitado e controverso. Neste trabalho, três compostos foram estudados como tratamentos alternativos para a infecção. Os derivados mono (II) e permetilado (III) do deidrodieugenol (I) foram preparados através de sua metilação para posterior estudo do potencial anti-Trypanosoma cruzi de cada um desses derivados bem como de I. A fim de entender melhor as diferenças apresentadas, interações entre cada composto e moléculas componentes da membrana celular do protozoário foram analisadas através de modelos do tipo filmes de Langmuir. Tal como o composto I, seu derivado monometilado apresentou atividade antiprotozoária frente à tripomastigotas e amastigotas do T. cruzi, destacando-se um expressivo potencial contra a forma intracelular (amastigotas), com valor de CI50 duas vezes menor do que o apresentado para I (valores de CI50 de 15,1 μM para composto I e de 8,2 μM, para II). Quanto ao derivado permetilado, observou-se uma perda da atividade antiparasitária, principalmente no tangente à forma intracelular do parasita. Paralelamente, ambos derivados apresentaram uma diminuição na citotoxicidade em células de mamífero quando comparados a I. Para melhor entender como diferenças na estrutura desses compostos estariam relacionadas as suas atividades antiparasitárias, os ensaios em monocamada de Langmuir foram realizados usando-se os lipídios: dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), dipalmitoilfosfatidiletalanoamina (DPPE) e dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS), os quais foram espalhados na interface ar-água e escolhidos como representantes da membrana celular do parasita. As interações a nível molecular foram analisadas por técnicas tensiométricas (curvas de pressão superficial), elétricas (curvas de potencial superficial), reológicas, espectroscópicas (espectroscopia de absorção-reflexão no infravermelho com modulação de polarização: PM-IRRAS), e morfológicas (microscopia no ângulo de Brewster: BAM). As interações mostraram que, enquanto I aparenta uma preferência pela porção polar dos lipídios segundo a espectroscopia no infravermelho, apresentando, inclusive, similaridade nas alterações reológicas observadas para as monocamadas carregadas negativamente; II trouxe mudanças tanto na porção hidrofílica como hidrofóbica dos diferentes fosfolipídios selecionados. E, mostrou também, certa similaridade nos resultados envolvendo DPPE e DPPS em relação ao potencial de superfície; o que poderia estar relacionado a uma predileção deste composto pelo grupamento amina protonada que ambos os lipídios compartilham em suas estruturas. Por sua vez, III causou um efeito de expansão e condensação em todas as monocamadas testadas bem como outras similaridades. O composto III aparentemente não causou alterações significativas nas monocamadas lipídicas. Com isso, os resultados apontam para o fato de que as interações são moduladas pela composição lipídica da monocamada bem como pela hidrofobicidade dos lipídios e compostos. Acredita-se que fenômenos de agregação estejam sendo promovidos pelos compostos, bem como outros reordenamentos moleculares tal qual o deslocamento vertical de moléculas entre diferentes porções do filme. Conclui-se que os resultados obtidos se relacionam com os diferentes potenciais antiparasitários dos compostos e que os ensaios concordam entre si. Dessa forma, espera-se que o presente trabalho possa contribuir com discussões sobre possíveis terapias para a doença de Chagas; aprimorando o desenho de novas moléculas ao se considerar fatores estruturais.pt_BR
dc.description.abstractChagas disease affects millions of people worldwide, and, as well as, some other infections classified as a Neglected Tropical Disease, it shows a controversial therapeutic arsenal. On this work, three compounds were studied as a possible alternative treatment against the infection. Mono (I) and permethylated (III) derivatives from dehydrodieugenol (I) were prepared by its methylation aiming the subsequential evaluation of their antiparasitic potential. In order to better understand the different behaviors of each compound, the interactions between the compounds and components of parasitic cell membrane were studied at a molecular level using Langmuir monolayer methodology. As well as I, its monomethylated derivative showed antiprotozoal activity against amastigotes and trypomastigotes of Trypanosoma cruzi, with an expressive potential related to intracellular stage (amastigotes), followed by a decrease for IC50 value (IC50 at 15.1 uM for I and 8.2 uM for II). In relation to the permethylated derivative, it was observed a decrease in the antiparasitic activity, mainly related to intracellular form of the parasite. In parallel, both of derivatives exhibited a decrease in the cytotoxicity involving mammalian cells. For a better understanding of how modifications on the structure of the compounds would be related to a higher or smaller anti-Trypanosomal activity, Langmuir monolayer assays took place using the lipids: phosphatidylcholine (DPPC), phosphatidylglycerol (DPPG), phosphatidylethanolamine (DPPE) and phosphatidylserine (DPPS), which were spread at an air-water interface and chosen as representatives of a parasitic cell membrane. The interactions at a molecular level were analyzed by tensiometry (surface pressure-area curves), electric techniques (surface potential-area), rheology, spectroscopy (Polarization Modulation-Infrared ReflectionAdsorption Spectroscopy: PM IRRAS), and morphology (Brewster Angle Microscopy: BAM). The interactions showed that, while compound I seems to prefer the polar portion of the lipids according to infrared spectroscopy data, highlighting, including, a similarity in the rheology of negative charge lipids; compound II brought changes in the polar and nonpolar portion of lipid molecules. II also showed a similarity between the results involving DPPE and DPPS, what may be associated with some preference of the compound to the protonated amino group, shared by these two lipids. On the other hand, compound III was responsible for an expansion followed by a condensation in all lipid monolayers tested, as well as other. III seems not to be causing significative changes on lipid monolayers. Having it in mind, the results pointed to the fact that the interactions lipid-drug are being modulated by lipid composition and by the hydrophobicity of each lipid and each compound. It is believed that aggregation phenomena are being stimulated by the compounds, as well as other molecular rearrangements such as the vertical displacement of molecules between different portions of the monolayer. Additionally, it is concluded that the results obtained are related to the different antiparasitic potentials of the compounds and the different assays agree with each other. In this way, it is expected that the current work may contribute for discussions about possible new therapies involving Chagas disease, improving the prospection of new molecules for taking in consideration structural factors.pt_BR
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)pt_BR
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
dc.description.sponsorshipConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
dc.emailadvisor.customlcaseli@unifesp.brpt_BR
dc.format.extent190 f.pt_BR
dc.identifier.citationGONÇALVES, Giulia Elisa Guimarães. Estudo da interação do deidrodieugenol e derivados com diferentes modelos de membrana. 2022. 190 f. Tese (Doutorado em Química) – Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas, Universidade Federal de São Paulo, Diadema, 2022.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.unifesp.br/handle/11600/66254
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulopt_BR
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccesspt_BR
dc.subjectDoença de Chagaspt_BR
dc.subjectProdutos naturaispt_BR
dc.subjectAntiparasitáriopt_BR
dc.subjectMonocamadas de Langmuirpt_BR
dc.subjectInterface ar-águapt_BR
dc.subjectChagas diseasept_BR
dc.subjectNatural productspt_BR
dc.subjectAntiparasiticpt_BR
dc.subjectLangmuir monolayerspt_BR
dc.subjectAirwater interfacept_BR
dc.titleEstudo da interação do deidrodieugenol e derivados com diferentes modelos de membranapt_BR
dc.title.alternativeInteraction of dehydrodieugenol and its derivatives with different model membranespt_BR
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesispt_BR
unifesp.campusInstituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF)pt_BR
unifesp.graduateProgramQuímica - Ciência e Tecnologia da Sustentabilidadept_BR
unifesp.knowledgeAreaCiências da Sustentabilidadept_BR
unifesp.researchAreaDesenvolvimento de Moléculas Bioativas, Ótica Biomédica e Biossensorespt_BR
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