Biomarcadores periféricos nos transtornos psicóticos: a influência de características clínicas, estágio da doença e tratamento
Data
2015-10-16
Autores
Noto, Cristiano de Souza 
Orientadores
Brietzke, Elisa Macedo Brietzke
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
INTRODUCTION: Schizophrenia is a chronic disease, with considerable impact on live of individuals and their families. Its origin is related to a complex interaction between genetic and environmental factors during brain development. Despite advances in research, there are no biological markers to confirm the diagnosis, indicate the prognosis, or assist in therapeutic decision. Changes in immune system and oxidation processes have been consistently associated with schizophrenia and markers of these processes emerge as promising biomarkers. However, the current literature is still heterogeneous, and the role of factors such as the use of medication or phenotypic variability remain a challenge to be surmounted. This thesis presents seven studies investigating biomarkers related to inflammation and oxidative stress in different aspects of the disorder. AIMS: To investigate psychotic disorders longitudinally, with a multi-phase and multimodal approach, taking into account clinical heterogeneity. Hence, it was explored the immunological profile and oxidative biomarkers, by evaluating different subgroups of the disease (first episode, drug-naïve patients, the presence of depression, before and after treatment, treatment-resistance). It was also evaluated the relationship between inflammation, oxidative and genetic biomarkers. METHODS: Patients were recruited in their first psychotic episode (FEP), drug-naïve, and followed for an average period of 8 weeks under risperidone. It was also evaluated patients in advanced stages, with more than 1 year of disease. Patients were diagnosed by SCID, with psychopathological evaluation by PANSS and CDSS. RESULTS: FEP patients have increased levels of interleukin (IL)-6, IL-10 and tumor necrosis factor (TNF)-alpha when compared to healthy controls. They also have increased total reactive antioxidant potential (TRAP) and decreased activity of paraoxonase (PON) 1. Those in FEP with depression had higher levels of IL-4 and TNFalfa compared to those without depression, and increased expression of COMT and decrease expression NDEL1. After treatment with risperidone, the three mentioned cytokines, and additionally, IL-4 reduced significantly, and lipid hydroperoxides (LOOH) levels decreased and PON1 activity increased. Next, it was demonstrated that the combination of five biomarkers (sTNF-R1, sTNF-R2, CCL11, IP-10, IL-4) may predict the diagnosis of schizophrenia with a sensitivity of 70.0% and a specificity of 89 4%. Treatment resistance patients showed distinct inflammatory profile, with an increase in increased levels of sTNF-R1, sTNF-R2, and MCP-1. Finally, increased levels of IL-6 was associated with reduced expression of AKT1 and DROSHA, while an increase of IL-10 was associated with increased expression NDEL1, DISC1 and MBP. IL-6 also significantly increased expression of AKT1, DICER1, DROSHA and COMT induced by risperidone. DISCUSSION: It was shown that a disorder in the immune system and oxidative balance is already present from the onset of schizophrenia, before the use of antipsychotic drugs. Moreover, it was suggested that risperidone has antioxidative and anti-inflammatory effects. Features such as depression and treatment resistance also presented a specific immunological profile. Finally, it was showed that inflammatory cytokines play an important role in the regulation of oxidative processes and gene expression. Using an innovative approach and seeking for convergence between different methodologies, the results generated new perspectives in understanding the pathophysiological mechanisms underpinning the neurobiology of schizophrenia.
A esquizofrenia é uma doença crônica, com grande impacto na vida do indivíduo e de seus familiares. Sua origem está relacionada a uma complexa interação entre fatores genéticos e ambientais ao longo do desenvolvimento cerebral. Apesar dos avanços nas pesquisas, ainda não existem marcadores biológicos que confirmem o diagnóstico, indiquem o prognóstico, ou auxiliem na escolha terapêutica. Alterações no sistema imunológico e nos processos de oxidação tem sido consistentemente associadas à esquizofrenia e indicadores desses processos surgem como promissores biomarcadores. No entanto, a literatura atual ainda é bastante heterogênea, e o papel de fatores como o uso de medicação ou a variabilidade fenotípica da esquizofrenia, permanecem como desafios científicos a serem transpostos. Nesta tese são apresentados sete estudos que investigam biomarcadores relacionados à inflamação e ao estresse oxidativo em diferentes aspectos da doença. Objetivos: Investigar os transtornos psicóticos de maneira longitudinal, multifásica e multimodal, levando em consideração a heterogeneidade clínica presente. Para tanto, foi explorado o perfil de biomarcadores imunológicos e oxidativos, através da avaliação de diferentes subgrupos da doença (primeiro episódio, virgens de tratamento, presença de depressão, pré e pós tratamento, presença de refratariedade ao tratamento). Também foram avaliadas as relações entre biomarcadores inflamatórios, oxidativos e genéticos. MÉTODOS: Foram recrutados pacientes no primeiro episódio psicótico (PEP), virgens de tratamento, sendo acompanhados por período médio de 8 semanas, antes e depois do uso de risperidona. Também foram avaliados pacientes em estágios mais avançados, portadores de esquizofrenia, com mais de 1 ano de doença. Os pacientes receberam diagnóstico através da SCID, com avaliação psicopatológica através da PANSS e CDSS. Resultados: Pacientes no PEP apresentam aumento dos níveis de interleucina (IL)- 6, IL-10 e fator de necrose tumoral (TNF)-alfa quando comparados com controles xix xix saudáveis. Também apresentam aumento do potencial reativo antioxidante total (TRAP) e diminuição da atividade da paraoxonase (PON) 1. Aqueles no PEP com depressão apresentaram níveis mais altos de IL-4 e TNF-alfa em relação àqueles sem depressão, além de aumento da expressão da COMT e diminuição da expressão de NDEL1. Após o tratamento com risperidona, as três citocinas alteradas e, adicionalmente, IL-4 reduziram significativamente, além de diminuição dos níveis de hidroperóxidos de lipídios (LOOH) e aumento da atividade da PON1. A seguir, foi demonstrado que a combinação dos cinco biomarcadores (sTNF-R1, sTNF-R2, CCL11, IP-10, IL-4) podem prever o diagnóstico de esquizofrenia com uma sensibilidade de 70,0% e uma especificidade de 89,4%. Os pacientes refratários apresentaram perfil inflamatório distinto, com aumento nos níveis aumentados de sTNF-R1, sTNF-R2 e MCP-1. Por fim, níveis aumentados de IL-6 foi associado com expressão de AKT1 e DROSHA reduzida, enquanto aumento da IL-10 está associado com aumento da expressão de NDEL1, DISC1 e MBP. IL-6 também aumentou significativamente a expressão de AKT1, DICER1, DROSHA e COMT induzida por risperidona. Conclusão: Foi demonstrado que uma disfunção no sistema imunológico e no equilíbrio oxidativo já está presente desde o início da esquizofrenia, precedendo o uso de antipsicóticos. Além disso, foi apontado que a risperidona apresenta efeitos antiinflamatórios e antioxidantes. Características como a depressão e a refratariedade ao tratamento também apresentam um perfil imunológico específico. Por fim, foi proposto que as citocinas inflamatórias tem um importante papel na regulação de processos oxidativos e de expressão gênica. Utilizando uma abordagem inovadora e buscando convergência entre diferentes metodologias, os resultados obtidos geraram novas perspectivas na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos associados à neurobiologia da esquizofrenia.
A esquizofrenia é uma doença crônica, com grande impacto na vida do indivíduo e de seus familiares. Sua origem está relacionada a uma complexa interação entre fatores genéticos e ambientais ao longo do desenvolvimento cerebral. Apesar dos avanços nas pesquisas, ainda não existem marcadores biológicos que confirmem o diagnóstico, indiquem o prognóstico, ou auxiliem na escolha terapêutica. Alterações no sistema imunológico e nos processos de oxidação tem sido consistentemente associadas à esquizofrenia e indicadores desses processos surgem como promissores biomarcadores. No entanto, a literatura atual ainda é bastante heterogênea, e o papel de fatores como o uso de medicação ou a variabilidade fenotípica da esquizofrenia, permanecem como desafios científicos a serem transpostos. Nesta tese são apresentados sete estudos que investigam biomarcadores relacionados à inflamação e ao estresse oxidativo em diferentes aspectos da doença. Objetivos: Investigar os transtornos psicóticos de maneira longitudinal, multifásica e multimodal, levando em consideração a heterogeneidade clínica presente. Para tanto, foi explorado o perfil de biomarcadores imunológicos e oxidativos, através da avaliação de diferentes subgrupos da doença (primeiro episódio, virgens de tratamento, presença de depressão, pré e pós tratamento, presença de refratariedade ao tratamento). Também foram avaliadas as relações entre biomarcadores inflamatórios, oxidativos e genéticos. MÉTODOS: Foram recrutados pacientes no primeiro episódio psicótico (PEP), virgens de tratamento, sendo acompanhados por período médio de 8 semanas, antes e depois do uso de risperidona. Também foram avaliados pacientes em estágios mais avançados, portadores de esquizofrenia, com mais de 1 ano de doença. Os pacientes receberam diagnóstico através da SCID, com avaliação psicopatológica através da PANSS e CDSS. Resultados: Pacientes no PEP apresentam aumento dos níveis de interleucina (IL)- 6, IL-10 e fator de necrose tumoral (TNF)-alfa quando comparados com controles xix xix saudáveis. Também apresentam aumento do potencial reativo antioxidante total (TRAP) e diminuição da atividade da paraoxonase (PON) 1. Aqueles no PEP com depressão apresentaram níveis mais altos de IL-4 e TNF-alfa em relação àqueles sem depressão, além de aumento da expressão da COMT e diminuição da expressão de NDEL1. Após o tratamento com risperidona, as três citocinas alteradas e, adicionalmente, IL-4 reduziram significativamente, além de diminuição dos níveis de hidroperóxidos de lipídios (LOOH) e aumento da atividade da PON1. A seguir, foi demonstrado que a combinação dos cinco biomarcadores (sTNF-R1, sTNF-R2, CCL11, IP-10, IL-4) podem prever o diagnóstico de esquizofrenia com uma sensibilidade de 70,0% e uma especificidade de 89,4%. Os pacientes refratários apresentaram perfil inflamatório distinto, com aumento nos níveis aumentados de sTNF-R1, sTNF-R2 e MCP-1. Por fim, níveis aumentados de IL-6 foi associado com expressão de AKT1 e DROSHA reduzida, enquanto aumento da IL-10 está associado com aumento da expressão de NDEL1, DISC1 e MBP. IL-6 também aumentou significativamente a expressão de AKT1, DICER1, DROSHA e COMT induzida por risperidona. Conclusão: Foi demonstrado que uma disfunção no sistema imunológico e no equilíbrio oxidativo já está presente desde o início da esquizofrenia, precedendo o uso de antipsicóticos. Além disso, foi apontado que a risperidona apresenta efeitos antiinflamatórios e antioxidantes. Características como a depressão e a refratariedade ao tratamento também apresentam um perfil imunológico específico. Por fim, foi proposto que as citocinas inflamatórias tem um importante papel na regulação de processos oxidativos e de expressão gênica. Utilizando uma abordagem inovadora e buscando convergência entre diferentes metodologias, os resultados obtidos geraram novas perspectivas na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos associados à neurobiologia da esquizofrenia.
Descrição
Citação
NOTO, Cristiano de Souza. Biomarcadores periféricos nos transtornos psicóticos: a influência de características clínicas, estágio da doença e tratamento. 2015. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2015.