Ação de agonistas do receptor Liver-X (LXR) sobre a depleção de células mieloides supressoras (MDSCs) no fígado de camundongos infectados com o fungo Paracoccidioides brasiliensis

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dc.contributor.advisorLoures, Flávio Vieira [UNIFESP]
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/1228226400148048pt_BR
dc.contributor.authorSantos, Bianca Vieira dos [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/8350114542558801pt_BR
dc.coverage.spatialSão José dos Campos, SPpt_BR
dc.date.accessioned2024-01-15T11:17:50Z
dc.date.available2024-01-15T11:17:50Z
dc.date.issued2023-12-11
dc.description.abstractNa paracoccidioidomicose (PCM), uma micose sistêmica prevalente na América Latina, pesquisas anteriores revelaram que a resposta imunológica dos hospedeiros é fortemente controlada por diversos mecanismos supressores, mediados por células dendríticas plasmocitoides, células T reguladoras e a enzima 2,3-indoleamina dioxigenase-1 (IDO-1). A IDO-1 demonstrou sua eficácia ao coordenar efeitos imunossupressores tanto local quanto sistemicamente, promovendo o recrutamento e a ativação de células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs). Essas células desempenham um papel crucial na regulação das respostas imunológicas e na reparação tecidual em indivíduos saudáveis, expandindo-se rapidamente durante estados patológicos. Estudos prévios indicaram que a ativação dos receptores Liver-X (LXR), mediante o uso de agonistas em modelos experimentais de câncer e tuberculose, resultou na redução da frequência de MDSCs e no aumento das respostas de células T nos órgãos afetados. Esse efeito levou a melhorias nas respostas imunológicas em ambas as condições patológicas. Em nosso modelo, os agonistas de LRX, GW3965 (GW) e T09013 (T0), falharam em depletar as MDSCs no pulmão, porém houve aumento de citocinas inflamatórias no fígado, o que nos levou a investigar a ação dos agonistas para o LXR sobre as MDSCs no fígado. Para tanto, camundongos C57BL/6 foram infectados com o fungo Paracoccidiodies brasiliensis e após duas e oito semanas de infecção a presença de PMN- e M-MDSCs e outros leucócitos foram estudados no fígado. Ademais, o curso da doença foi investigado por experimentos de UFC. Os resultados obtidos demonstraram que houve uma depleção parcial das PMN-MDSCs nos animais infectados e tratados com os agonistas no protocolo de 2 semanas. Além disso, houve uma melhora na resposta imune, principalmente no grupo tratado com T0, evidenciada por uma resposta Th17 mais robusta e enfraquecimento de repostas prejudicais ao hospedeiro do tipo Th2. Apesar dessa melhora, não houve redução fúngica no fígado. Além disso, não ocorreu depleção de outras células mieloides, como células dendríticas, macrófagos e neutrófilos, o que sugere que a depleção de PMN-MDSCs ocorreu de forma específica. Contudo, os dados não se repetiram no protocolo de 8 semanas de infecção. Com isso, podemos inferir que a administração de T0 demonstrou eficácia na redução das PMN-MDSCs, comprometendo a supressão de linfócitos T, evidenciando este protocolo de estudo como um modelo eficaz em depletar PMN-MDSCs no fígado na fase aguda da doença.pt_BR
dc.description.abstractIn paracoccidioidomycosis (PCM), a systemic mycosis prevalent in Latin America, previous research has revealed that the host's immune response is strongly controlled by several suppressive mechanisms mediated by plasmacytoid dendritic cells, regulatory T cells, and the enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO-1). IDO-1 has demonstrated its effectiveness in coordinating immunosuppressive effects both locally and systemically, promoting the recruitment and activation of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). These cells play a crucial role in regulating immune responses and tissue repair in healthy individuals, rapidly expanding during pathological states. Previous studies indicated that activation of Liver-X receptors (LXR), using agonists in experimental models of cancer and tuberculosis, resulted in a reduction in the frequency of MDSCs and an increase in T cell responses in affected organs. This effect led to improvements in immune responses in both pathological conditions. In our model, the LXR agonists GW3965 (GW) and T09013 (T0) failed to deplete MDSCs in the lungs, but there was an increase in inflammatory cytokines in the liver, encouragement us to investigate the action of LXR agonists on MDSCs in the liver. Accordingly, C57BL/6 mice were infected with the fungus Paracoccidioides brasiliensis, and after two and eight weeks of infection, the presence of PMN- and M-MDSCs and other leukocytes were studied in the liver. Additionally, the course of the disease was investigated through CFU experiments. The results showed a partial depletion of PMN-MDSCs in infected animals treated with agonists in the 2-week protocol. Moreover, there was an improvement in the immune response, especially in the T0-treated group, evidenced by a more robust Th17 response and weakening of host-detrimental Th2 responses. Although, the improved immune response did not result in a lower fungal burden in the liver. In addition, the treatment did not deplete of other leukocytes, such as dendritic cells, macrophages, and neutrophils, suggesting that PM-MDSC depletion occurred specifically. However, in the 8-week protocol, there was not confirmed. Therefore, we can infer that T0 administration demonstrated efficacy in reducing PMN-MDSCs, compromising the T cell suppression, highlighting this study protocol as an effective model for depleting PMN-MDSCs in the liver in the acute phase of PCM.pt_BR
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)pt_BR
dc.description.sponsorshipID2022/10707-3pt_BR
dc.emailadvisor.customloures@unifesp.brpt_BR
dc.format.extent61 f.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.unifesp.br/handle/11600/70465
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulopt_BR
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccesspt_BR
dc.subjectMDSCspt_BR
dc.subjectPCMpt_BR
dc.subjectReceptor Liver-Xpt_BR
dc.subjectParacoccidiodies brasiliensispt_BR
dc.titleAção de agonistas do receptor Liver-X (LXR) sobre a depleção de células mieloides supressoras (MDSCs) no fígado de camundongos infectados com o fungo Paracoccidioides brasiliensispt_BR
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/bachelorThesispt_BR
unifesp.campusInstituto de Ciência e Tecnologia (ICT)pt_BR
unifesp.graduacaoBiotecnologiapt_BR
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