Atividade das Oligopeptidases Ndel1 e ECA na Esquizofrenia e no Transtorno Bipolar
Data
2019-04-25
Autores
Mas, Caroline Dal 
Orientadores
Hayashi, Mirian Akemi Furuie
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Schizophrenia (SCZ) and bipolar disorder (BD) are severe and disabling mental disorders (MDs), which share pathophysiological and symptomatological characteristics. Until the present, the neurobiological and etiological aspects of these illnesses remain little known. Oligopeptidases are enzymes with ability to cleave neuropeptides acting on the modulation of neural pathways described to be altered in MDs, as for instance the neurotensin (NT) and bradykinin (BK) signaling pathways. In the last years, our group has demonstrated changes in the activity of neuropeptides cleaving oligopeptidases, as the nuclear distribution element like-1 (Ndel1) and angiotensin-converting enzyme I (ACE) in chronic SCZ patients. The aim of the present thesis was to evaluate the role of Ndel1 and ACE activity in the SCZ and TB pathophysiology, evaluate their potential as indicator of susceptibility to SCZ or illness progression, and if the Ndel1 and ACE activity was also altered in TB patients. Aiming this, we evaluated the Ndel1 activity in individuals at high risk for psychosis (UHR), in first episode of psychosis (PEP) before (PEP-0), and after 2 months (PEP-2M) and one year (PEP-1A) of treatment with risperidone, as the main drug. We also evaluated the activity of Ndel1 and ECA in euthymic TB patients. and olfactory neuroepithelial cells (OE-cells) of patients with SCZ and BD was also investigated as possible alternative biological sample source to understand the changes that occur in the central nervous system (CNS), as these cells share the same embryonic leaflet origin with neurons. We demonstrated here that PEP-0 patients showed lower Ndel1 activity compared to healthy controls (HC), as we have previously demonstrated for chronic SCZ patients. In addition, no significant difference in Ndel1 activity was observed between UHR and CS individuals, but the Ndel1 activity was significantly lower in PEP, before or after the treatment compared to HC, and this activity decreased with the treatment with risperidone. On the other hand, the mean value of this activity in PEP was lower than chronic SCZ. Euthymic BD individuals also presented lower Ndel1 activity compared to HC, although ACE activity was not different between TB and HC. Although still preliminary, it was possible to observe that Ndel1 activity in OE cells correlates with that found in the peripheral blood of SCZ and TB patients compared to HC, suggesting a possible correlation between Ndel1 activity in plasma and OE cells, as already suggested by others for expression profile and phenotypic correspondence with CNS. Therefore, we suggest that enzymes as Ndel1 and ACE are potential biomarkers or new targets for the treatment of MDs as SCZ and BD. The present work contributes to the knowledge in Ndel1 and ECA activity changes in different stages of these serious MDs, in addition to opening new roads for the discovery of possible new treatments considering the important roles of peptidergic signaling pathways in the pathophysiology of these disorders.
A esquizofrenia (SCZ) e o transtorno bipolar (TB) são transtornos mentais (TMs) graves e incapacitantes, e que compartilham características patofisiológicos e de sintomatologia. Até o momento, os aspectos neurobiológicos e etiológicos destas afecções permanecem ainda pouco conhecidos. As oligopeptidases são enzimas capazes de clivar neuropeptídeos relacionados com a modulação de vias neurais sabidamente alteradas nos TMs, como as vias de sinalização da neurotensina (NT) e da bradicinina (BK). Nos últimos anos, o nosso grupo demonstrou alterações na atividade de oligopeptidases que clivam estes neuropeptídios, como a Nuclear distribution element like-1 (Ndel1) e a enzima conversora de angiotensina I (ECA), em pacientes com SCZ crônica. O objetivo desta tese foi tentar investigar o papel da atividade da Ndel1 e da ECA na patofisiologia da SCZ e do TB, avaliar o seu potencial como indicador de susceptibilidade ou de progressão para a SCZ, e ainda, avaliar se a atividade da Ndel1 e da ECA também estariam alteradas em pacientes com TB. Para isso, avaliamos a atividade da Ndel1 em indivíduos em alto risco para psicose (UHR), em primeiro episódio psicótico (PEP) antes (PEP-0) e após 2 meses (PEP-2M) e um ano (PEP-1A) de tratamento com a risperidona como principal fármaco. Avaliamos ainda, a atividade da Ndel1 e ECA em pacientes com TB em estado eutímico e as possíveis alterações na atividade da Ndel1 em células de neuroepitélio olfatório (células-OE), de pacientes com SCZ ou TB e de controles saudáveis (CS), como amostra biológica alternativa para o entendimento das alterações que ocorrem no sistema nervoso central (SNC), pois estas células compartilham com os neurônios a mesma origem do folheto embrionário. Demonstramos aqui que pacientes em PEP-0 apresentam menor atividade da Ndel1 comparado aos CS, conforme demonstranos anteriormente para os pacientes com SCZ crônica. Não se observou diferença significativa na atividade Ndel1 nos indivíduos em UHR comparados aos CS, mas a atividade Ndel1 era significativamente menor em PEP, antes e depois do tratamento, comparado ao CS, e esta atividade diminuiu com o tratamento com a risperidona. Por outro lado, a média desta atividade era menor que na SCZ crônica. A atividade Ndel1 era também menor em indivíduos TB eutímicos comparado ao CS, mas não se observou diferença na atividade da ECA entre TB e CS. Embora ainda preliminar, foi possível observar que a atividade Ndel1 nas células OE apresenta correspondência com o encontrado no sangue periférico de pacientes SCZ e TB comparados ao CS, sugerindo uma possível correlação entre a atividade Ndel1 no plasma e nas células OE, como já sugerido por outros para o perfil de expressão e sua correspondência fenotípica com o SNC. Dessa forma, sugerimos que as enzimas como a Ndel1 e ECA possam ser potencias biomarcadores e/ou novos alvos para o tratamento de TMs como a SCZ e TB. O presente trabalho expande o conhecimento a respeito da variação na atividade Ndel1 e ECA em diferentes estágios de TMs graves, além de abrir caminho para a descoberta de possíveis novos tratamentos considerando o importante papel da sinalização peptidérgica na patofisiologia destes trastornos.
A esquizofrenia (SCZ) e o transtorno bipolar (TB) são transtornos mentais (TMs) graves e incapacitantes, e que compartilham características patofisiológicos e de sintomatologia. Até o momento, os aspectos neurobiológicos e etiológicos destas afecções permanecem ainda pouco conhecidos. As oligopeptidases são enzimas capazes de clivar neuropeptídeos relacionados com a modulação de vias neurais sabidamente alteradas nos TMs, como as vias de sinalização da neurotensina (NT) e da bradicinina (BK). Nos últimos anos, o nosso grupo demonstrou alterações na atividade de oligopeptidases que clivam estes neuropeptídios, como a Nuclear distribution element like-1 (Ndel1) e a enzima conversora de angiotensina I (ECA), em pacientes com SCZ crônica. O objetivo desta tese foi tentar investigar o papel da atividade da Ndel1 e da ECA na patofisiologia da SCZ e do TB, avaliar o seu potencial como indicador de susceptibilidade ou de progressão para a SCZ, e ainda, avaliar se a atividade da Ndel1 e da ECA também estariam alteradas em pacientes com TB. Para isso, avaliamos a atividade da Ndel1 em indivíduos em alto risco para psicose (UHR), em primeiro episódio psicótico (PEP) antes (PEP-0) e após 2 meses (PEP-2M) e um ano (PEP-1A) de tratamento com a risperidona como principal fármaco. Avaliamos ainda, a atividade da Ndel1 e ECA em pacientes com TB em estado eutímico e as possíveis alterações na atividade da Ndel1 em células de neuroepitélio olfatório (células-OE), de pacientes com SCZ ou TB e de controles saudáveis (CS), como amostra biológica alternativa para o entendimento das alterações que ocorrem no sistema nervoso central (SNC), pois estas células compartilham com os neurônios a mesma origem do folheto embrionário. Demonstramos aqui que pacientes em PEP-0 apresentam menor atividade da Ndel1 comparado aos CS, conforme demonstranos anteriormente para os pacientes com SCZ crônica. Não se observou diferença significativa na atividade Ndel1 nos indivíduos em UHR comparados aos CS, mas a atividade Ndel1 era significativamente menor em PEP, antes e depois do tratamento, comparado ao CS, e esta atividade diminuiu com o tratamento com a risperidona. Por outro lado, a média desta atividade era menor que na SCZ crônica. A atividade Ndel1 era também menor em indivíduos TB eutímicos comparado ao CS, mas não se observou diferença na atividade da ECA entre TB e CS. Embora ainda preliminar, foi possível observar que a atividade Ndel1 nas células OE apresenta correspondência com o encontrado no sangue periférico de pacientes SCZ e TB comparados ao CS, sugerindo uma possível correlação entre a atividade Ndel1 no plasma e nas células OE, como já sugerido por outros para o perfil de expressão e sua correspondência fenotípica com o SNC. Dessa forma, sugerimos que as enzimas como a Ndel1 e ECA possam ser potencias biomarcadores e/ou novos alvos para o tratamento de TMs como a SCZ e TB. O presente trabalho expande o conhecimento a respeito da variação na atividade Ndel1 e ECA em diferentes estágios de TMs graves, além de abrir caminho para a descoberta de possíveis novos tratamentos considerando o importante papel da sinalização peptidérgica na patofisiologia destes trastornos.