O fungicida tebuconazol modula a corrente de sódio de canais NaV1.5 humano: implicações para excitabilidade celular de cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas de humano

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dc.contributor.advisorCampos, Danilo Roman [UNIFESP]
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/8233000987750211pt_BR
dc.contributor.authorMarques, Leisiane Pereira [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/6744936546451657pt_BR
dc.coverage.spatialSão Paulo
dc.date.accessioned2022-08-05T18:38:05Z
dc.date.available2022-08-05T18:38:05Z
dc.date.issued2022-06-22
dc.description.abstractIntrodução: Pesticidas são utilizados para controle de pragas na agricultura e no ambiente doméstico. Contudo, pouco se sabe sobre a cardiotoxicidade desses compostos, inclusive do tebuconazol. Ele é um fungicida amplamente empregado na prática agrícola e evidências da literatura apontam que ele é capaz de alterar o funcionamento do coração. Objetivo: Investigar o efeito do tebuconazol sobre as propriedades biofísicas dos canais NaV1.5 de humanos e as implicações para a excitabilidade cardíaca. Métodos: Canais NaV1.5 humano foram transitoriamente expressos em células embrionárias de rim humano, linhagem 293 (HEK293), usando um sistema de expressão heteróloga. Cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas de humanos (hiPSC-CMs) foram utilizados para estudar o efeito do tebuconazol sobre o potencial de ação (PA) cardíaco. As medidas eletrofisiológicas foram realizadas por meio da configuração célula inteira da técnica de Patch-Clamp, na modalidade voltage-clamp para mensuração da corrente de sódio (INa) e current-clamp para registros de PA. Resultados: Inicialmente avaliamos o efeito do pesticida sobre o canal de sódio expresso em célula HEK293. O tebuconazol reduziu a INa de forma concentração dependente, sendo o efeito mais potente em potenciais de membrana que aumentam a probabilidade de os canais assumirem o estado inativado ou fechado-inativo. O tebuconazol deslocou a curva de inativação no estado estacionário para potenciais de membrana mais negativos, sugerindo que os canais se inativam mais rápido na presença do fungicida. Foi observado que o tebuconazol aumenta a fração de canais em estados fechados pré-abertos e, na presença do fungicida, os canais NaV1.5 se recuperam mais lentamente da inativação. O bloqueio uso-dependente da INa causado pelo fungicida se desenvolveu em uma faixa de potenciais de membrana que coincide com a menor disponibilidade de canais para ativação, de acordo com a curva de inativação. O fungicida também foi capaz de reduzir o aumento na corrente tardia de sódio (INa-T) induzido pelo inseticida piretroide β-Ciflutrina. Consistente com o efeito sobre canais NaV1.5, o tebuconazol reduziu a amplitude e a máxima velocidade de despolarização (dV/dt) do potencial de ação de hiPSC-CMs. Conclusões: Em conjunto, os resultados demostram que o fungicida tebuconazol é capaz modular a corrente de canais NaV1.5 humano e modificar suas propriedades biofísicas e, assim, evidenciam o potencial risco de comprometimento da excitabilidade das células cardíacas após exposição ao fungicida.pt_BR
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)pt_BR
dc.format.extent89 f.pt_BR
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/11600/65096
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulopt_BR
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/restrictedAccesspt_BR
dc.subjectTebuconazolpt_BR
dc.subjectCanais de sódio dependentes de voltagem NaV1.5pt_BR
dc.subjectEletrofisiologiapt_BR
dc.subjectCardiotoxicidadept_BR
dc.subjectPesticidaspt_BR
dc.titleO fungicida tebuconazol modula a corrente de sódio de canais NaV1.5 humano: implicações para excitabilidade celular de cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas de humanopt_BR
dc.title.alternativeThe fungicide tebuconazole modulates the sodium current of human NaV1.5 channels: implications for the cellular excitability of cardiomyocytes derived from human-induced pluripotent stem cells.en
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/masterThesispt_BR
unifesp.campusEscola Paulista de Medicina (EPM)pt_BR
unifesp.graduateProgramFarmacologiapt_BR
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