Estudo do efeito antineoplástico da fenantrolina modificada
Data
2024-10-18
Autores
Oliveira, Victoria Cristina 
Orientadores
Bagatin, Izilda Aparecida
Tipo
Dissertação de mestrado
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Resumo
As neoplasias são um dos principais problemas de saúde pública na atualidade, sendo causas de redução de expectativa na maior parte do mundo. Os compostos de coordenação são utilizados na química medicinal desde 1960, quando Rosenberg e seus colaboradores descobriram os efeitos quimioterapêuticos da cisplatina. No entanto, seus efeitos colaterais indesejáveis e sua resistência em alguns tipos de linhagens celulares neoplásicos, impulsionaram as pesquisas de novos compostos de coordenação, com outros íons metálicos como Ru2+, Zn2+ e Pd2+ e ligantes orgânicos. Pensando nisso, foram caracterizados os compostos com o ligante 1,10-fenantrolina-5,6-diona (composto 1), [Zn(CH3CN)(OH2)(1,10-fenantrolina-5,6-diona)]2+ (composto 2), [PdCl2(1,10-fenantrolina-5,6-diona)] (composto 3), [Zn(OH2)2(1,10-fenantrolina-5,6-diona)2+ (composto 4) e [Ru(NO)Cl3(1,10-fenantrolina-5,6-diona)] (composto 5) e caracterizados por UV-Vis, com transições π-π* do anel aromático, característicos do ligante em 212 nm a 310 nm (Ꜫ >1000 L mol-1 cm-1) em todos os compostos, além de sinais referentes à transições de transferências de carga metal – ligante entre 320 e 360 nm (Ꜫ >1000 L mol-1 cm-1). A partir dos espectros de RMN de 1H em DMSO – d6, as bandas do ligante no RMN de 1H, observados em 7,6 ppm (c- H, dd, 3J = 7,70 Hz), 8,6 ppm (b-H, dd, 3J = 9,56 Hz e 9,2 ppm (a-H, dd, 3J = 6,42 Hz) deslocaram-se para o composto 5 em 9,63 ppm (a-H, sl), 8,81 ppm (b-H, sl) e 8,12 ppm (c-H, sl). No caso do composto 2 foram observados em 8,53 ppm (a-H, sl) e 7,8 ppm (*) e para o composto 3 em 9,23 ppm (a-H, dd,3J = 4,8 Hz); 8,77 ppm (b-H, sl); 8,03 ppm (c-H, sl) para o campo mais desprotegido, observado em todos os complexos. O FTIR foi medido em pastilha de KBr, com deslocamentos de algumas frequências básicas, como C=N e C=C em 1580 cm-1 e 1555 cm 1 para 1575 cm 1 e 1565 cm -1 no composto 5, no composto 2 para 1705 cm-1 e 1515 cm 1, no composto 4 para 1575 cm-1 e 1565 cm-1, além do precursor [PdCl2(CH3CN)2] onde as bandas de CH3CN ocorrem em 2993 cm 1, em 2356 cm-1, 1419 cm 1 e 1019 cm-1, e são suprimidas após a coordenação com o ligante, mostrando que o paládio coordena pelo nitrogênio do anel aromático presente na molécula. Em avaliações in vitro, foram feitas análises de viabilidade celular dos compostos, os quais apresentaram baixa citotoxicidade frente a Fração Mononuclear (FMN) e na avaliação do Tumor Ascítico de Ehrlich (TAE), os compostos 4 e 5 demonstraram promissores, com uma mortalidade em torno de 70%. A avaliação do IC50 dos compostos 1 a 5 para TAE foram 0,001 mg dL-1 (1), 0,004 mg dL-1 (2), 0,3 mg dL-1 (3), 0,001 mg dL-1 (4) e 0,02 mg dL-1 (5), demonstrando uma melhor ação antineoplásica dos compostos 4 e 5 em concentrações mais altas que os demais compostos (entre 10-4 mol dm-3 e 10-5 mol dm-3 ) frente a linhagem tumoral utilizada (TAE) e, para FMN, foram 0,15 mg dL-1(1), 0,05 mg dL-1 (2), 1,2 mg dL-1 (3), 0,07 mg dL-1 (4) e 0,041 mg dL-1 (5), as quais de fato demonstraram que os compostos 4 e 5 tem uma menor toxicidade para as células normais do organismo. Além disso, foi analisada a mielotoxicidade da adição dos complexos, que não foram observadas alterações significativas no tecido hematopoiético periférico. Após as avaliações in vitro promissoras dos compostos 4 e 5 em comparação aos demais, foram feitos testes pré-clínicos em modelos animal, utilizando camundongos Balb-c inoculados com Tumor Sólido de Ehrlich, em concentrações semelhantes à quimioterápicos já usualmente conhecidos (0,06 mg mL-1). Foram feitas avaliações do bem-estar animal, seguindo parâmetros estabelecidos pelo NC3R’s, exames para avaliar a toxicidade total do organismo, através de marcadores bioquímicos para enzimas renais e hepáticas, parâmetros hematológicos, a quais não foram observadas diferenças significativas em comparação com o controle e com valores de referência estabelecidos. Além disso foram feitas avaliações moleculares de expressão gênica com marcadores de estresse oxidativo e inflamatórios, a quais não foram observadas alterações significativas em comparação com o controle.
Descrição
Citação
OLIVEIRA, Victoria Cristina. Estudo do efeito antineoplástico da fenantrolina modificada. 2024. 99 f. Dissertação (Mestrado em Química - Ciência e Tecnologia da Sustentabilidade) - Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas, Universidade Federal de São Paulo, Diadema, 2024.