Modulações nos sistemas renina-angiotensina-aldosterona e calicreína-cinina contribuindo para alterações cardiometabólicas associadas à obesidade infantojuvenil

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dc.contributor.advisorCasarini, Dulce Elena [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coOliveira, Lilian Caroline Gonçalves [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coMill, José Geraldo
dc.contributor.advisor-coLatteshttp://lattes.cnpq.br/7497259224229778pt_BR
dc.contributor.advisor-coLatteshttp://lattes.cnpq.br/2497419234600362pt_BR
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/0534906942293338pt_BR
dc.contributor.authorCruz, Nayara Azinheira Nobrega
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/8161092089656847pt_BR
dc.coverage.spatialSão Paulopt_BR
dc.date.accessioned2022-02-25T19:31:03Z
dc.date.available2022-02-25T19:31:03Z
dc.date.issued2022-02-24
dc.description.abstractA obesidade infantojuvenil é um problema de saúde pública devido ao maior risco de desenvolvimento precoce de doenças associadas como hipertensão, dislipidemias, diabetes e síndrome metabólica. Há evidências de que o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e o sistema calicreína-cinina (SCC) possam ser modulados na obesidade. Objetivo: Avaliar a modulação do SRAA e do SCC em crianças e adolescentes com diferentes estados nutricionais e avaliar a contribuição destas alterações para desenvolvimento de complicações associadas a obesidade. Métodos: Participantes de 6 a 19 anos foram classificados como baixo peso (BP), eutrófico (EU), sobrepeso (SP) e obeso (OB) de acordo com o percentil do IMC. Também foram classificados pelo risco cardiovascular de acordo com a razão cintura e estatura (RCE). Foi realizada avaliação clínica e foram mensuradas a expressão e atividade das enzimas; renina, enzima conversora de angiotensina (ECA), ECA2, endopeptidase neutra, catepsina D (CatD) e quimase na urina e no plasma. Resultados: Nas amostras de urina, a expressão da ECA somática (sECA) estava aumentada no grupo OB quando comparado com o grupo EU (0,530 vs 0,090 unidade arbitrária, p=0,04) e foi maior no grupo com RCE aumentada (0,265 vs 0,090, p =0,046). A isoforma N-domínio solúvel de 90 KDa da ECA (nECA de 90 KDa) foi mais frequentemente encontrada no grupo com RCE aumentada (p=0,05), sua expressão foi maior neste grupo (0,265 vs 0,130, p=0,02) e se correlacionou positivamente com parâmetros antropométricos. A atividade da CatD urinária foi maior no grupo EU do que no grupo SP (0,098 vs 0,027, p<0,01) e estava aumentada no grupo com RCE normal (0,095 vs 0,028, p<0,01). A obesidade e a RCE aumentada estavam relacionadas com a hipertrigliceridemia e a deficiência de HDL-C e houve correlação entre a atividade da ECA urinária, a expressão da quimase urinária e a expressão da CatD plasmática com estas alterações. O grupo OB apresentou maiores níveis de ácido úrico, maior número de plaquetas e maiores valores pressóricos. O último se correlacionou positivamente com a atividade da quimase urinária. Conclusão: A obesidade e a RCE aumentada contribuíram para maior expressão da sECA e da nECA de 90 na urina, e para uma menor atividade da CatD urinária, o que pode refletir menor síntese de CatD à nível renal ou um menor clearance da CatD circulante, culminando em seu acúmulo no plasma. Essas alterações podem promover o aumento dos níveis de angiotensina (Ang) I e Ang II e a diminuição dos níveis de Ang 1-7 e bradicinina. O desbalanço nos níveis destes peptídeos favorecem a hipertrigliceridemia, o acúmulo dos triglicerídeos nos adipócitos e por fim, a manutenção da obesidade. O aumento da expressão da ECA associado a hipertrigliceridemia e deficiência de HDL-C contribuem para a inflamação, o estresse oxidativo, a disfunção endotelial e a resistência à insulina; mecanismos que levam ao desenvolvimento das dislipidemias, hipertensão, diabetes e síndrome metabólica.pt_BR
dc.description.abstractChildhood obesity is a public health issue linked to a higher risk of developing obesity associated diseases as, hypertension, dyslipidemia, diabetes, and metabolic syndrome. There is evidence that the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and the kallikrein-kinin system (KKS) are modulated in obesity. Objectives: Evaluate the modulation of RAAS and KKS in children and adolescents with different nutritional status and evaluate the contribution of alterations in these systems to the development of obesity associated diseases. Methods: Participants aged from 6 to 19 years were classified into underweight (UW), normal weight (NW), overweight (OW) and obese (OB) according to body mass index percentile. They were also classified by cardiovascular risk assessed through waist to height ratio (WHtR). The clinical evaluation was performed, and we measured the expression and activity of renin, angiotensin converting enzyme (ACE), ACE2, neprilysin, cathepsin D (CatD) and chymase in urine and plasma samples. Results: In urine, expression of somatic ACE (sACE) was higher in OB than in NW group (0.530 vs 0.090 arbitrary unit, p=0,04) and it was increased in higher WHtR group (0.265 vs 0.090, p =0.046). The N-domain isoform of 90 KDa of ACE (nACE of 90 KDa) was more frequently found in the higher WHtR group (p=0.05), its expression was higher in this group (0.265 vs 0.130, p=0.02) and it positively correlated with anthropometric variables. The urinary CatD activity was increased in NW group compared to OW group (0.098 vs 0.027, p<0.01) and it was higher in normal WHtR group (0.095 vs 0.028, p<0.01). Obesity and higher WHtR were associated with hypertriglyceridemia and HDL-C deficiency and there was correlation between urinary ACE activity, urinary chymase expression and circulating CatD expression with these clinical alterations. The OB group presented higher levels of uric acid, increased number of platelets and augmented blood pressure values. The last was positively correlated with the expression of urinary chymase. Conclusion: Obesity and higher WHtR contributed to higher sACE and nACE of 90 KDa expression in urine and to lower urinary CatD activity what can be due to downregulation of CatD in the kidneys, or to decreased clearance of circulating CatD, resulting in its accumulation in plasma. These alterations can lead to higher levels of angiotensin (Ang) I and Ang II and diminished levels of Ang 1-7 and bradykinin. This imbalance contributes to the hypertriglyceridemia, triglycerides accumulation in the adipocytes and to obesity. The augmented expression of ACE associated to hypertriglyceridemia and HDL-C deficiency leads to inflammation, oxidative stress, endothelial dysfunction, and insulin resistance; mechanisms which contribute to the development of dyslipidemia, hypertension, diabetes, and metabolic syndrome.pt_BR
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)pt_BR
dc.description.sponsorshipID2018/16653-7pt_BR
dc.format.extent158 f.pt_BR
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/11600/63192
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulopt_BR
dc.rightsAcesso restritopt_BR
dc.subjectObesidade infantojuvenilpt_BR
dc.subjectSistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)pt_BR
dc.subjectSistema calicreína-cinina (SCC)pt_BR
dc.subjectEnzima Conversora de Angiotensina I (ECA)pt_BR
dc.subjectDoenças cardiometabólicaspt_BR
dc.titleModulações nos sistemas renina-angiotensina-aldosterona e calicreína-cinina contribuindo para alterações cardiometabólicas associadas à obesidade infantojuvenilpt_BR
dc.title.alternativeModulations of renin-angiotensin-aldosterone and kallikrein-kinin systems contributing to cardiometabolic alterations associated to the childhood obesityen
dc.typeTese de doutoradopt_BR
unifesp.campusEscola Paulista de Medicina (EPM)pt_BR
unifesp.graduateProgramMedicina Translacionalpt_BR
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