Planejamento racional e síntese de híbridos de hidrazonas na busca de compostos ativos contra helmintíases e viroses

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dc.contributor.advisorRando, Daniela Gonçales Galasse [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coMoraes, Carolina Borsoi
dc.contributor.advisor-coLatteshttp://lattes.cnpq.br/2856012942943418pt_BR
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/0444555512774012pt_BR
dc.contributor.authorPavani, Thaís Fernanda Amorim [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/4535861349516350pt_BR
dc.coverage.spatialDiademapt_BR
dc.date.accessioned2024-01-12T18:06:00Z
dc.date.available2024-01-12T18:06:00Z
dc.date.issued2023-12-01
dc.description.abstractNeste projeto, foram exploradas duas abordagens para encontrar novos compostos no combate a verminoses e viroses. No caso das verminoses, o foco é a esquistossomose, uma doença que afeta milhões de pessoas globalmente, a pesquisa buscou alternativas ao praziquantel, o único medicamento disponível, a fim de evitar resistência. Para as viroses, com destaque para o SARS-CoV-2, causador da COVID-19, o objetivo foi encontrar compostos eficazes no tratamento da doença, uma vez que ainda não existe um fármaco específico para este fim. Frente ao exposto, este trabalho tem por finalidade explorar uma série de N-acilidrazonas derivadas de tiossemicarbazidas e vinilsulfonas previamente reportadas na literatura como potenciais agentes esquistossomicidas, e uma série de hidrazonas e hidrazidas derivadas de quinolinas, para serem testadas contra vermes adultos de S. mansoni in vitro e in vivo e para triagem experimental por High Content Screening (HCS) contra SARS-CoV-2. Foram sintetizados 50 compostos sendo 16 derivados N-acilidrazônicos, 27 hidrazonas derivadas da 7-cloroquinolina e sete hidrazidas também derivadas da 7-cloroquinolina. Nove das Nacilidrazonas foram testadas contra S. mansoni in vitro, destas, apenas o GPQF-817 apresentou atividade e, a partir desse resultado, novas alterações estruturais foram realizadas visando a melhoria da atividade esquistossomicida. 26 quinolinas também foram testadas contra S. mansoni in vitro, cinco apresentaram atividade, sendo o composto GPQF-8Q10 o mais ativo, levando a morte de 100 % dos vermes em 24h a 25 μM. O GPQF-8Q8 se mostrou o composto mais promissor nos ensaios in vivo, levando a redução dos ovos encontrados nas fezes em 52,8% e nos ovos encontrados no intestino em 45,8%. Os derivados quinolínicos exibiram baixa citotoxicidade em células Vero e no ensaio in vivo empregando modelo animal C. elegans, indicando um índice de seletividade favorável. Os compostos foram ainda submetidos a ensaios contra SARS-CoV-2 e o vírus da Chikungunya, todavia, tanto os derivados N-acilidrazônicos quanto os derivados quinolínicos não apresentaram atividade significativa. Os resultados sugerem, ao menos para os compostos híbridos de quinolinas e hidrazonas, um potencial para o desenvolvimento de novos candidatos para o tratamento da esquistossomose. Outros estudos ainda são necessários para elucidar o alvo específico de atuação desses compostos, no entanto, os achados neste trabalho oferecem um ponto de partida.pt_BR
dc.description.abstractIn this project, two approaches were explored to discover new compounds for combating helminth infections, with a focus on schistosomiasis, a disease that affects millions of people globally. The research aimed to find alternatives to praziquantel, the only available medication, in order to prevent the development of resistance. Regarding viral infections, with a particular emphasis on SARS-CoV-2, the causative agent of COVID-19, the objective was to identify effective compounds for disease treatment, as there is currently no specific pharmaceutical for this purpose. In light of the above, the purpose of this work was to investigate a series of N-acylhydrazones derived from thiosemicarbazones and vinyl sulfones, previously reported in the literature as potential schistosomicidal agents, along with a series of hydrazones and hydrazides derived from quinolines. These compounds were to be tested against adult S. mansoni worms in both in vitro and in vivo assays, with screening conducted through High Content Screening (HCS) against SARS-CoV-2. A total of 50 compounds were synthesized, including 16 N-acylhydrazone derivatives, 27 hydrazones derived from 7-chloroquinoline, and seven hydrazides, also derived from 7-chloroquinoline. Nine of the N-acylhydrazones were tested in vitro against S. mansoni, with only GPQF-817 demonstrating activity. As a result, structural modifications were made to enhance schistosomicidal activity. Additionally, 26 quinolines were tested in vitro against S. mansoni, with five showing activity. Notably, GPQF-8Q10 proved to be the most active compound, causing the death of 100% of the worms within 24 hours at a concentration of 25 μM. GPQF-8Q8 emerged as the most promising compound in in vivo assays, reducing the number of eggs found in feces by 52.8% and the number of eggs found in the intestines by 45.8%. The quinoline derivatives exhibited low cytotoxicity in Vero cells and showed a favorable selectivity index in in vivo tests using the C. elegans animal model. Nevertheless, when subjected to assays against SARS-CoV-2 and the Chikungunya virus, none of the five of the N-acylhydrazones and 22 of the quinoline derivatives demonstrated significant activity. These studies suggest that, at least for the quinoline and hydrazone hybrid compounds, there is potential for the development of new candidates for schistosomiasis treatment. Further investigations are required to elucidate the specific mechanisms of action of these compounds. However, the findings in this work provide a promising starting point.pt_BR
dc.description.provenanceSubmitted by Thaís Pavani (thais.pavani@unifesp.br) on 2023-12-12T12:36:13Z No. of bitstreams: 1 Tese_Pavani2023_final.pdf: 17638758 bytes, checksum: f74019f771af994a047cf918a46ec927 (MD5)en
dc.description.provenanceRejected by Maria de Fátima Vilhena Carrasqueira (fatima.vilhena@unifesp.br), reason: Prezada, Deposito rejeitado. Falta palavra chave no abstract. Att Fatima on 2023-12-20T22:11:18Z (GMT)en
dc.description.provenanceSubmitted by Thaís Pavani (thais.pavani@unifesp.br) on 2023-12-21T12:27:07Z No. of bitstreams: 1 Tese_Pavani2023.pdf: 17632821 bytes, checksum: e63a58d85bfd69498f7c70e6ad2258b7 (MD5)en
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dc.description.provenanceRejected by Argelia Peixoto (argelia.peixoto@unifesp.br), reason: Prezada Thaís, Para estar em conformidade com a nova Instrução Normativa PROPGPQ Nº 4/2021, é necessário que o arquivo da dissertação esteja no formato PDF/A. Segue tutorial de como salvar em PDF/A: https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/58786 Converta o arquivo, faça a substituição e submeta novamente. Qualquer dúvida, entre em contato pelo e-mail: biblioteca.diadema@unifesp.br Atenciosamente, Argélia on 2024-01-11T15:06:39Z (GMT)en
dc.description.provenanceSubmitted by Thaís Pavani (thais.pavani@unifesp.br) on 2024-01-11T16:46:15Z No. of bitstreams: 1 Tese_Pavani2023_V3.pdf: 18869169 bytes, checksum: 65d33d2ad2bfc2e093f6a1f37e6c0e19 (MD5)en
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dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)pt_BR
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
dc.description.sponsorshipIDCAPES: 88887.505029/2020-00pt_BR
dc.description.sponsorshipIDFAPESP: 2019/26686-2pt_BR
dc.emailadvisor.customdgrando@unifesp.brpt_BR
dc.format.extent286 f.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.unifesp.br/handle/11600/70450
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulopt_BR
dc.rightsAcesso restritopt_BR
dc.subjectHidrazonaspt_BR
dc.subject7-Cloroquinolinapt_BR
dc.subjectHidrazidaspt_BR
dc.subjectEsquistossomosept_BR
dc.subjectSARS-CoV-2pt_BR
dc.subjectHydrazonespt_BR
dc.subject7-Chloroquinolinept_BR
dc.subjectHydrazidespt_BR
dc.subjectSchistosomiasispt_BR
dc.titlePlanejamento racional e síntese de híbridos de hidrazonas na busca de compostos ativos contra helmintíases e virosespt_BR
dc.typeTese de doutoradopt_BR
unifesp.campusInstituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF)pt_BR
unifesp.graduateProgramBiologia Químicapt_BR
unifesp.researchAreaBiologia química de produtos naturais e sintéticospt_BR
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