Ação de agonistas do receptor Liver-X sobre a depleção de células mieloides supressoras na Paracoccidioidomicose pulmonar murina
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Data
2021-08-02
Autores
Santos, Thaís Pirola dos 
Orientadores
Loures, Flávio Vieira
Tipo
Trabalho de conclusão de curso
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Resumo
Na paracoccidioidomicose (PCM), a micose sistêmica mais frequente na América Latina, estudos prévios revelaram que a imunidade dos hospedeiros é fortemente regulada por diversos mecanismos supressores mediados por células dendríticas plasmocitoides, pela enzima 2,3 indoleaminadioxigenase (IDO1) e células T reguladoras (Treg). Em tumores, a atividade da IDO1 foi demonstrada ao orquestrar efeitos imunossupressores locais e sistêmicos através do recrutamento e ativação de células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs), uma população heterogênea de células mieloides com uma forte capacidade de suprimir respostas de células T. Essas células regulam as respostas imunes e o reparo tecidual em indivíduos saudáveis e se expandem rapidamente durante uma infecção microbiana e em tumores. No entanto, o envolvimento das MDSCs na PCM permanece inexplorado, principalmente devido às escassas ferramentas experimentais que sejam capazes de depletar essa população celular especificamente. Recentes estudos demonstraram que a ativação de receptores Liver-X, com a utilização de agonistas, em modelos experimentais de câncer e na tuberculose, resultou na diminuição da frequência das MDSCs e aumentou a frequência de células T, o que levou a uma melhora na resposta imunológica em ambos os modelos. Essa diminuição específica das MDSCs, via ativação de receptores Liver-X em pacientes com câncer e em modelos experimentais com a Mycobaterium turberculosis, nos levou a propor este estudo que visa verificar a ação dos agonistas GW3965 e T0901317 sobre a depleção das MDSCs em camundongos C57BL/6 infectados com o fungo Paracoccidiodies brasiliensis. Aqui, pudemos demonstrar que o agonista GW3965 não foi efetivo em reduzir o número de MDSCs nos pulmões infectados. Por outro lado, o agonista T0901317 destacou-se na redução de MDSCs monocíticas, o que levou a um aumento da resposta de células T, com aumento da proliferação, ativação e diferenciação dos linfócitos T nos pulmões de camundongos infectados e tratados por 2 semanas com essa droga. Além disso, o tratamento com o agonista T0901317 levou a uma melhora da doença no fígado, que apresentou menor carga fúngica. O mesmo não foi observado nos pulmões. Dessa forma, a depleção parcial de MDSCs promovida pelo T0901317 demonstrou influenciar na resposta imune contra a PCM apenas no fígado, em que a redução, apesar de discreta, dessa população celular resultou em uma doença menos grave, associada a um perfil equilibrado entre a resposta inflamatória e anti-inflamatória - essencial para uma resposta adequada na PCM.
Descrição
Citação
PIROLA, T. Ação de agonistas do Receptor Liver-X sobre a depleção de células mieloides supressoras na Paracoccidioidomicose pulmonar murina. Trabalho de Conclusão de Curso - Universidade Federal de São Paulo. São José dos Campos. 2021.