Revisão sistemática da literatura de estudos clínicos e experimentais sobre os efeitos antitumorais dos canabinóides
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Data
2010-04-28
Autores
Rocha, Francisco Carlos Machado 
Orientadores
Silveira, Dartiu Xavier da
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
Objective: To evaluate, through a systematic review of the literature, the antitumoral effects of cannabinoids on any type of cancer, involving both human beings and animal samples, as well as cultured tumor cells. Method: Research included the following electronic databases: PUBMED, EMBASE, LILACS and "The Cochrane Collaboration Controlled Trials Register. All published studies involving the antitumoral effects (cellular and molecular mechanisms) of cannabinoids were considered for this review. Thus, not only clinical trials (randomized or not) but experimental studies (both in vivo and in vitro) were taken into account. The bibliography search strategy included all publications of each of these databases until December 31, 2009. The scrutiny of all the references from the relevant articles for this review (which included review articles) was also performed, in order to select items that could not have been captured by the chosen electronic search strategy. Results: From 3,920 initially identified articles, 117 fulfilled the inclusion criteria for this review. All the studies included in this systematic review were experimental (in vivo and/or in vitro), except for a pilot clinical trial phase I/II involving humans. In all experimental studies included, cannabinoids exerted antitumoral activity in vitro and/or antitumoral evidence in vivo in several models of tumor cells and tumors, respectively. The antitumor activity included: antiproliferative effects (cell cycle arrest), decreased viability and cell death by toxicity, apoptosis, necrosis, autophagy, as well as antiangiogenic and antimigratory effects. Antitumoral evidence included: reduction in tumor size, antiangiogenic, and antimetastatic effects. Additionally, most of the studies described that the canabinnoids exercised selective antitumoral action in several distinct tumor models. Furthermore, normal cells used as controls were not affected. The safety factor in the cannabinoids’ administration has also been demonstrated in vivo in rats with tumors which were marked with tumor cells. The sole study in humans demonstrated safety in intratumoral administration of delta-9- THC in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Conclusions: The various cannabinoids tested in multiple tumor models showed antitumoral effects both in vitro and in vivo. These findings indicate that cannabinoids are promising compounds for the treatment of cancer. However, methodologically well conducted research on humans through clinical trials has yet to be performed in order to evaluate their effectiveness. This is the case of delta-9-THC and cannabidiol, which have been tested and approved for use in humans in other clinical conditions. In the case of other cannabinoids, however, further pharmacokinetic as well as pharmacodynamic and toxicological studies are required before their being tested in humans.
Objetivo: Avaliar, através de uma revisão sistemática da literatura, os efeitos antitumorais dos canabinóides em qualquer tipo de neoplasia, utilizando como amostra seres humanos e animais de laboratório com tumores, bem como culturas de células tumorais. Método: A pesquisa incluiu as seguintes bases eletrônicas de dados: PUBMED, EMBASE, LILACS e “The Cochrane Collaboration Controlled Trials Register”. Todos os estudos publicados que envolveram os efeitos antitumorais (mecanismos celulares e moleculares) dos canabinóides foram considerados para esta revisão. Desta forma, foram levados em conta não somente ensaios clínicos (randomizados ou não) como também estudos experimentais in vivo e in vitro. A estratégia de busca bibliográfica compreendeu todas as publicações de cada base de dados até 31 de dezembro de 2009. O exame minucioso de todas as referências bibliográficas dos artigos importantes para esta revisão (incluindo artigos de revisão) foi igualmente realizado com o objetivo de selecionar artigos que não tivessem sido capturados pela estratégia de busca eletrônica. Resultados: De 3.920 artigos inicialmente identificados, 117 preencheram os critérios de inclusão para esta revisão. Todos os estudos incluídos nesta revisão sistemática foram experimentais (in vivo e/ou in vitro), excetuando-se um estudo clinico piloto fase I/II em humanos. Em todos os estudos experimentais incluídos, os canabinóides exerceram atividade antitumoral in vitro e/ou evidência antitumoral in vivo em vários modelos de células tumorais e tumores, respectivamente. As atividades antitumorais incluíram: efeitos antiproliferativos (sequestro do ciclo celular), diminuição da viabilidade e morte celular por toxicidade, apoptose, necrose, autofagia, efeitos antiangiogênicos e antimigratórios. As evidências antitumorais incluíram: diminuição do tamanho tumoral, efeitos antiangiogênicos e antimetastáticos. Adicionalmente, a maioria dos estudos descreveu que os canabinóides apresentaram seletividade na ação antitumoral em vários modelos tumorais. Desta forma, as células normais usadas como controle não foram atingidas. O fator segurança na administração dos canabinóides também foi demonstrado in vivo, em ratos com tumores marcados com células tumorais. O único estudo realizado em humanos, por sua vez, demonstrou segurança na administração intratumoral do delta-9-THC em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente. Conclusões: Os vários canabinóides testados em múltiplos modelos de tumores apresentaram efeitos antitumorais in vitro e in vivo. Estes achados indicam que os canabinóides são compostos promissores para o tratamento das neoplasias. No entanto, pesquisas em seres humanos através de ensaios clínicos randomizados, metodologicamente bem conduzidos, devem ser realizadas para a avaliação de eficácia dos mesmos antes que eles possam ser indicados para esta finalidade. Este é o caso do delta- 9-THC e do canabidiol, que já foram testados e aprovados para uso em humanos em outras condições clínicas. Outros canabinóides, no entanto, necessitam ainda de pesquisas farmacocinéticas, farmacodinâmicas e toxicológicas antes de poderem ser testados em seres humanos.
Objetivo: Avaliar, através de uma revisão sistemática da literatura, os efeitos antitumorais dos canabinóides em qualquer tipo de neoplasia, utilizando como amostra seres humanos e animais de laboratório com tumores, bem como culturas de células tumorais. Método: A pesquisa incluiu as seguintes bases eletrônicas de dados: PUBMED, EMBASE, LILACS e “The Cochrane Collaboration Controlled Trials Register”. Todos os estudos publicados que envolveram os efeitos antitumorais (mecanismos celulares e moleculares) dos canabinóides foram considerados para esta revisão. Desta forma, foram levados em conta não somente ensaios clínicos (randomizados ou não) como também estudos experimentais in vivo e in vitro. A estratégia de busca bibliográfica compreendeu todas as publicações de cada base de dados até 31 de dezembro de 2009. O exame minucioso de todas as referências bibliográficas dos artigos importantes para esta revisão (incluindo artigos de revisão) foi igualmente realizado com o objetivo de selecionar artigos que não tivessem sido capturados pela estratégia de busca eletrônica. Resultados: De 3.920 artigos inicialmente identificados, 117 preencheram os critérios de inclusão para esta revisão. Todos os estudos incluídos nesta revisão sistemática foram experimentais (in vivo e/ou in vitro), excetuando-se um estudo clinico piloto fase I/II em humanos. Em todos os estudos experimentais incluídos, os canabinóides exerceram atividade antitumoral in vitro e/ou evidência antitumoral in vivo em vários modelos de células tumorais e tumores, respectivamente. As atividades antitumorais incluíram: efeitos antiproliferativos (sequestro do ciclo celular), diminuição da viabilidade e morte celular por toxicidade, apoptose, necrose, autofagia, efeitos antiangiogênicos e antimigratórios. As evidências antitumorais incluíram: diminuição do tamanho tumoral, efeitos antiangiogênicos e antimetastáticos. Adicionalmente, a maioria dos estudos descreveu que os canabinóides apresentaram seletividade na ação antitumoral em vários modelos tumorais. Desta forma, as células normais usadas como controle não foram atingidas. O fator segurança na administração dos canabinóides também foi demonstrado in vivo, em ratos com tumores marcados com células tumorais. O único estudo realizado em humanos, por sua vez, demonstrou segurança na administração intratumoral do delta-9-THC em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente. Conclusões: Os vários canabinóides testados em múltiplos modelos de tumores apresentaram efeitos antitumorais in vitro e in vivo. Estes achados indicam que os canabinóides são compostos promissores para o tratamento das neoplasias. No entanto, pesquisas em seres humanos através de ensaios clínicos randomizados, metodologicamente bem conduzidos, devem ser realizadas para a avaliação de eficácia dos mesmos antes que eles possam ser indicados para esta finalidade. Este é o caso do delta- 9-THC e do canabidiol, que já foram testados e aprovados para uso em humanos em outras condições clínicas. Outros canabinóides, no entanto, necessitam ainda de pesquisas farmacocinéticas, farmacodinâmicas e toxicológicas antes de poderem ser testados em seres humanos.
Descrição
Citação
ROCHA, Francisco Carlos Machado. Revisão Sistemática da Literatura de Estudos Clínicos e Experimentais Sobre os Efeitos Antitumorais dos Canabinóides. 2010. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2010.