Efeitos comportamentais e moleculares de fitocanabinoides em camundongos submetidos ao modelo da sensibilização locomotora induzida pelo etanol
Arquivos
Data
2015-10-30
Autores
Filev, Renato 
Orientadores
Mello, Luiz Eugenio Araujo de Moraes
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Drug dependence, including alcoholism, is a neuroadaptative process induced by mesolimbic dopaminergic pathway sensitization. Several neurochemical mechanisms increase the incentive salience of motivational agents, in our case, ethanol. This sensitization seems to play an important role on craving development, and when associated to cues or stress, could induce relapse. Experimental studies suggest that endocannabinoid system is involved on ethanol pharmacological effects and in the modulation of motivational circuit. Recently, we have found that rodents submitted to locomotor sensitization and then to 5 days of drug withdrawal show increased type 1 cannabinoid receptor (CB1) expression on prefrontal cortex and striatum. Furthermore, case reports and observational studies suggest Cannabis use to mitigate the problematic use of ethanol. Therefore,here we aimed to verify whether phytocannabinoids (CBD and THC) influence the maintenance of locomotor sensitization induced by ethanol. Additionally, we investigated CB1 receptor and c-Fos expression. CBD (2.5; 5.0; 10 and 50 mg/kg, i.p.) did not affect the maintenance of locomotor sensitization. On the other hand, there was a significant inhibitory effect of THC (2.5 mg/kg, i.p.) in this behavioral response, when administered alone or in conjunction with CBD (in a 1:1 proportion). THC did not change consistently c-Fos expression, but prevented CB1 receptor upregulation in the ventral striatum. Contrary to our hypothesis, there was no correlation between behavioral and molecular results. The behavioral results point to potential therapeutic effects of THC in alcoholism. THC/CBD association showed to be effective on the proposed model. Thus, as already recognized for the treatment of other human conditions, our findings bring new insights for the development of clinical trials using the association of THC/CBD in alcohol-related problems.
A dependência de drogas, incluindo o alcoolismo, caracteriza-se por um processo de neuroadaptação, desencadeado a partir da sensibilização da via mesolímbica. Vários mecanismos neuroquímicos exacerbam a saliência do incentivo provocado por um agente motivador, no caso do presente estudo, o etanol. Esta sensibilização parece ter papel importante no desenvolvimento da fissura, e quando associada a fatores como o estresse ou pistas associativas, pode induzir recaídas. Uma série de estudos experimentais aponta para o envolvimento do sistema endocanabinoide tanto no efeito farmacológico do etanol quanto na modulação do circuito de motivação. Recentemente constatamos que animais submetidos à sensibilização locomotora induzida pelo etanol, e logo em seguida, a um período de cinco dias sem a droga, apresentam aumento na expressão de receptores canabinoides CB1 no córtex frontal e no estriado. Além disso, relatos de caso e estudos observacionais sugerem o uso da Cannabis como estratégia de mitigar o consumo problemático de etanol. Portanto, o objetivo do presente estudo foi verificar o efeito de dois fitocanabinóides (CBD e THC) sobre a manutenção da sensibilização locomotora induzida pelo etanol. Também investigamos a expressão de receptores canabinoides CB1 e de c- Fos. O CBD (2,5, 5, 10 e 50 mg/kg, i.p.) não afetou a manutenção da sensibilização locomotora. Por outro lado, o THC (2,5 mg/kg, i.p.) inibiu a manutenção da sensibilização locomotora, quando administrado isoladamente ou em conjunto (1:1) com o CBD (2,5 mg/kg, i.p.). O tratamento prévio com THC não alterou de forma consistente a expressão de 4 c-Fos, mas preveniu o aumento na expressão do receptor CB1 no estriado ventral. No entanto, não houve correlação estatística entre os dados comportamentais e marcadores moleculares. Os dados comportamentais encontrados sinalizam para a potencialidade terapêutica do THC no alcoolismo. O fato da associação THC/CBD também ter sido efetiva no modelo proposto, e já ter seu uso consagrado para outras patologias em humanos, abre portas para o desenvolvimento de ensaios clínicos buscando avaliar a potencialidade terapêutica desta associação em pacientes alcoolistas.
A dependência de drogas, incluindo o alcoolismo, caracteriza-se por um processo de neuroadaptação, desencadeado a partir da sensibilização da via mesolímbica. Vários mecanismos neuroquímicos exacerbam a saliência do incentivo provocado por um agente motivador, no caso do presente estudo, o etanol. Esta sensibilização parece ter papel importante no desenvolvimento da fissura, e quando associada a fatores como o estresse ou pistas associativas, pode induzir recaídas. Uma série de estudos experimentais aponta para o envolvimento do sistema endocanabinoide tanto no efeito farmacológico do etanol quanto na modulação do circuito de motivação. Recentemente constatamos que animais submetidos à sensibilização locomotora induzida pelo etanol, e logo em seguida, a um período de cinco dias sem a droga, apresentam aumento na expressão de receptores canabinoides CB1 no córtex frontal e no estriado. Além disso, relatos de caso e estudos observacionais sugerem o uso da Cannabis como estratégia de mitigar o consumo problemático de etanol. Portanto, o objetivo do presente estudo foi verificar o efeito de dois fitocanabinóides (CBD e THC) sobre a manutenção da sensibilização locomotora induzida pelo etanol. Também investigamos a expressão de receptores canabinoides CB1 e de c- Fos. O CBD (2,5, 5, 10 e 50 mg/kg, i.p.) não afetou a manutenção da sensibilização locomotora. Por outro lado, o THC (2,5 mg/kg, i.p.) inibiu a manutenção da sensibilização locomotora, quando administrado isoladamente ou em conjunto (1:1) com o CBD (2,5 mg/kg, i.p.). O tratamento prévio com THC não alterou de forma consistente a expressão de 4 c-Fos, mas preveniu o aumento na expressão do receptor CB1 no estriado ventral. No entanto, não houve correlação estatística entre os dados comportamentais e marcadores moleculares. Os dados comportamentais encontrados sinalizam para a potencialidade terapêutica do THC no alcoolismo. O fato da associação THC/CBD também ter sido efetiva no modelo proposto, e já ter seu uso consagrado para outras patologias em humanos, abre portas para o desenvolvimento de ensaios clínicos buscando avaliar a potencialidade terapêutica desta associação em pacientes alcoolistas.
Descrição
Citação
FILEV, Renato. Efeitos comportamentais e moleculares de fitocanabinoides em camundongos submetidos ao modelo da sensibilização locomotora induzida pelo etanol. 2015. 100 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2015.