Butirato, produto da microbiota intestinal, previne dano aos podócitos via mecanismos epigenéticos e dependentes de receptores acoplados a proteína G

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dc.contributor.advisorCamara, Niels Olsen Saraiva [UNIFESP]
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/8098379714093877
dc.contributor.authorFelizardo, Raphael Jose Ferreira [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/9834749309169873
dc.contributor.institutionUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)pt_BR
dc.coverage.spatialSão Paulo
dc.date.accessioned2019-06-19T14:58:10Z
dc.date.available2019-06-19T14:58:10Z
dc.date.issued2017-07-31
dc.description.abstractIntroduction: Chronic Kidney Disease (CKD) is characterized by structural abnormalities and progressive decrease of kidney function until complete loss of filtration capacity. Damages to podocytes, specialized cells involved on filtration process, are one of the major causes that lead to a CKD. The literature comprises a large number of experimental attempts that focus on mitigating the damage to the podocytes. In recent years, many studies point to the gut microbiota as a modulator of intestinal and extraintestinal diseases through the generation of short chain fatty acids (SCFA). It is already known that chronic kidney patients have an imbalanced gut microbiota and lower production of SCFA. Thus, we have explored the role of butyrate, an AGCC able to regulate epigenetic processes and activate G protein coupled receptors (GPR), during the progression of experimental nephropathy induced by adriamycin, focusing mainly on the protection of podocytes. Methods: Wild type mice in a Balb/c background, Gpr109a-/- mice and Gpr109a-/-.Gpr43-/- mice were induced to develop glomerulopathy by a single dose of adriamycin and treated with butyrate. Results: Wild type mice treated with butyrate showed improvement of renal function, associated to a preserved podocyte layer in the glomerular basement membrane and reduction of pro-inflammatory and pro-fibrotic markers in the kidneys. Particularly, butyrate modulated the activity of enzymes involved on epigenetic modifications in the kidneys and changed the frequency of histone markers (H3K9Ac, H3K4me3 and H3K9me3) in the promoter region of the genes encoding synaptopodin, podocin and NEPH-1 in the podocytes. Concomitantly, treatment with butyrate was not sufficient to improve the renal function of Gpr109a -/- mice and Gpr109a-/-.Gpr43-/-mice. Activation of the receptors was associated with the regulations of small GTPases activity Rac1 and Cdc42 and maintenance of the organization of actin filaments in the podocytes grown in vitro. Conclusion: Our results demonstrate that butyrate exerts important effects on podocyte homeostasis during experimental nephropathy through epigenetic and GPR109a receptors-mediated mechanisms.en
dc.description.abstractIntrodução: A Doença Renal Crônica (DRC) caracteriza-se por anormalidades estruturais e diminuição progressiva da função dos rins até a perda completa da capacidade de filtração. A lesão dos podócitos, células especializadas no processo de filtração glomerular, constitui uma das maiores causas que levam a DRC. Sendo assim, diversos trabalhos tentam procurar alternativas que minimizem os progressivos danos a estas células. Nos últimos anos, muitos trabalhos apontam a microbiota intestinal como moduladora das doenças intestinais e extra-intestinais por meio da geração de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC). Hoje sabemos que pacientes renais crônicos possuem desequilíbrio da microbiota intestinal e menor produção de AGCC. Assim, exploramos o papel do butirato, um AGCC com capacidade de regular processos epigenéticos e se ligar a receptores acoplados a proteína G (GPR), em proteger os podócitos durante a progressão da nefropatia experimental induzida pela adriamicina. Metodologia: Camundongos selvagens Balb/c, Gpr109a-/- e Gpr109a-/- x Gpr43-/- foram induzidos a desenvolver glomerulopatia por meio da adriamicina e tratados com butirato. Resultados: Animais selvagens tratados com butirato apresentaram melhora da função da barreira glomerular, associada à preservação da camada de podócitos na membrana basal glomerular e diminuição de marcadores pró-inflamatórios e pró-fibróticos nos rins. Especificamente, o butirato modulou a expressão de enzimas envolvidas em modificações epigenéticas nos rins e alterou a frequência de modificações em histonas (H3K9Ac, H3K4me3 e H3K9me3) na região promotora dos genes que codificam sinaptopodina, podocina e NEPH-1 em podócitos. Paralelamente, o tratamento com butirato não mostrou recuperação da função da barreira glomerular em animais deficientes dos receptores de butirato GPR109a e GPR43. A ativação desses receptores foi associada à modulação da atividade de GTPases como Rac1 e Cdc42 e à manutenção da organização dos filamentos de actina dos pedicelos nos podócitos in vitro. Conclusão: Nossos resultados demonstram que o butirato tem efeitos importantes na homeostase dos podócitos durante a nefropatia experimental por meio de alterações epigenéticas e ativação dos receptores GPR109a.pt_BR
dc.description.sourceDados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2017)
dc.description.sponsorshipConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
dc.description.sponsorshipIDFAPESP: 2012/15205-4
dc.description.sponsorshipIDFAPESP: 2012/02270-2
dc.format.extent107 f.
dc.identifierhttps://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=5766310pt_BR
dc.identifier.urihttp://repositorio.unifesp.br/handle/11600/50613
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.subjectRenal riseasesen
dc.subjectGlomerulopathiesen
dc.subjectPituitary diseasesen
dc.subjectShort chain fatty acidsen
dc.subjectEpigeneticsen
dc.subjectG protein coupled receptorsen
dc.subjectDoenças renaispt_BR
dc.subjectGlomerulopatiaspt_BR
dc.subjectPodocitopatiaspt_BR
dc.subjectÁcidos graxos de cadeia curtapt_BR
dc.subjectEpigenéticapt_BR
dc.subjectReceptores acoplados à proteína Gpt_BR
dc.titleButirato, produto da microbiota intestinal, previne dano aos podócitos via mecanismos epigenéticos e dependentes de receptores acoplados a proteína Gpt_BR
dc.title.alternativeThe gut microbial metabolite butyrate protects podocytes from damage through both epigenetic-and G-protein coupled receptor-mediated mechanismsen
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis
unifesp.campusEscola Paulista de Medicina (EPM)pt_BR
unifesp.graduateProgramMedicina (Nefrologia)pt_BR
unifesp.knowledgeAreaNefrologia Experimentalpt_BR
unifesp.researchAreaFisiologia e Fisiopatologia Experimentalpt_BR
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