Modelos Experimentais em Transplante
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Data
2009-10-28
Autores
Lopes, Camila Takáo [UNIFESP]
Orientadores
Bueno, Valquiria [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
The association of new compounds with lower doses of current immunosuppressive drugs used in transplantation might increase their potential in preventing rejection episodes and lead to decreased side effects. Sirolimus (SRL) increases allograft survival by blocking activated T cell proliferation, but it causes side effects like hypertension, peripheral edema and proteinuria. FTY720 (FTY), a new immunomodulator, increases experimental allograft survival by impairing lymphocyte migration towards the inflammatory site (graft) without undermining their activation. Our study had for aim to evaluate semi-allogeneic murine skin allograft survival (F1 donor and C57BL/6 recipient) under prolonged administration (21 days) of FTY+SRL, the immunological events associated with allograft survival and the effects of these drugs on renal parameters. Allograft survival was significantly increased by monotherapies (p<0.0005) or combined administration (p<0.0005). FTY+SRL Group presented only one episode of rejection. The increased survival was related to lower percentage of lymphocytes in the peripheral blood (p<0.005) due to decreased percentages of CD3+CD4+ (p<0.005) and CD3+CD8+ (p<0.005) lymphocytes. On the other hand, the percentage of CD11b+ was significantly increased (p<0.005). In the lymph nodes, FTY+SRL-treated animals presented significantly lower number of CD3+CD4+ (p<0.005) and CD3+CD8+ (p<0.005) lymphocytes. In the spleen, there was decreased number of total splenocytes (p<0.005) due to lower numbers of CD3+CD4+ (p<0.005) and CD3+CD8+ (p<0.005) lymphocytes and CD11b+ cells (P<0.005). In the thymus, FTY+SRL presented significantly decreased number of total thymocytes (p<0.005) due to diminished number of CD4+CD8+ cells (p<0.005). In the graft, FTY+SRL significantly lower CD3+CD4+ cell percentages (p<0.05) and presented a trend towards a decrease of CD11b+ cell percentages (p=0.056). Serum creatinine concentration was increased in FTY+SRL-treated animals (p<0.05), but there were no alterations of 24-hour urinary volume, urinary creatinine or protein concentrations or structure alterations. In summary, FTY+SRL combination was effective in increasing semi-allogeneic murine skin allograft survival. The suggested immunological events associated with this finding were the decrease of CD3+CD4+ and CD3+CD8+ cell numbers in the peripheral blood; retention of recipient antigen presenting cell (CD11b+) in the peripheral blood, preventing their migration to lymph nodes and spleen, decreasing the allostimulatory activity of the recipient’s naive T cells; impairment of donor DC migration to the secondary lymphoid organs and decrease of antigen presentation; prevention of mature thymocyte egress to the periphery and CD4+CD8+ immature thymocyte apoptosis; possible selection of cells with regulatory phenotype infiltrating the graft. The drug combination was not associated with impairment of kidney functions or structure.
A associação de novos compostos a doses menores das drogas imunossupressoras já utilizadas em transplante pode aumentar o potencial das mesmas na prevenção de episódios de rejeição e causar menos efeitos colaterais. Sirolimus (SRL) aumenta a sobrevida de aloenxertos ao bloquear a proliferação das células T ativadas, porém acarreta efeitos colaterais como hipertensão, edema periférico e proteinúria. FTY720 (FTY), um novo imunomodulador, aumenta a sobrevida de aloenxertos em modelos experimentais impedindo a migração de linfócitos para o sítio inflamatório (enxerto) sem prejudicar sua ativação. O objetivo deste trabalho foi avaliar a sobrevida do aloenxerto de pele murino parcialmente compatível (doador F1 e receptor C57BL/6) na vigência da administração prolongada (21 dias) de FTY+SRL, os eventos imunológicos associados à sobrevida do aloenxerto e os efeitos da administração dessas drogas sobre parâmetros renais. A sobrevida do aloenxerto foi significativamente aumentada pela administração das drogas de maneira isolada (p<0,0005) ou em combinação (p<0,0005), havendo somente um episódio de rejeição no grupo tratado com FTY+SRL. A maior sobrevida esteve associada a menor porcentagem de linfócitos no sangue periférico (p<0,005) devido a menores porcentagens de linfócitos CD3+CD4+ (p<0,005) e CD3+CD8+ (p<0,005). Por outro lado, a porcentagem de células CD11b+ esteve significativamente aumentada (p<0,005). Nos linfonodos, o grupo tratado com FTY+SRL apresentou diminuição significativa do número de linfócitos CD3+CD4+ (p<0,005) e de linfócitos CD3+CD8+ (p<0,005). No baço, houve diminuição do número de células totais (p<0,005) devido à diminuição do número de linfócitos CD3+CD4+ (p<0,005) e CD3+CD8+ (p<0,005) e de células CD11b+ (p<0,005). No timo, houve diminuição significativa do número de timócitos (p<0,005) no grupo tratado com FTY+SRL devido a uma diminuição do número de células CD4+CD8+ (p<0,005). No enxerto, o tratamento com FTY+SRL diminuiu significativamente a porcentagem de células CD3+CD4+ (p<0,05) e apresentou uma tendência à diminuição da porcentagem de células CD11b+ (p=0,056). A concentração sérica de creatinina esteve aumentada nos animais tratados com FTY+SRL (p<0,05), porém não houve alterações quanto ao volume urinário 24 horas, concentrações de proteína ou creatinina urinárias ou alterações estruturais. Em suma, a combinação FTY+SRL foi eficaz em aumentar a sobrevida do aloenxerto de pele murino em uma combinação parcialmente compatível. Os eventos imunológicos sugeridos associados a este achado foram a diminuição do número de células CD3+CD4+ e CD3+CD8+ no sangue periférico; a retenção das células apresentadora de antígeno (CD11b+) do receptor no sangue periférico, impedindo sua migração para os linfonodos e baço, reduzindo a atividade aloestimulatória das células T naive do hospedeiro; o prejuízo da migração das DCs do doador para os órgãos linfóides secundários e consequente prejuízo da apresentação de antígenos; a prevenção do egresso de timócitos maduros para a periferia e apoptose dos timócitos CD4+CD8+ imaturos; a possível seleção de células infiltrantes no enxerto com fenótipo regulador. A combinação de drogas não esteve associada a prejuízo da função ou estrutura renais.
A associação de novos compostos a doses menores das drogas imunossupressoras já utilizadas em transplante pode aumentar o potencial das mesmas na prevenção de episódios de rejeição e causar menos efeitos colaterais. Sirolimus (SRL) aumenta a sobrevida de aloenxertos ao bloquear a proliferação das células T ativadas, porém acarreta efeitos colaterais como hipertensão, edema periférico e proteinúria. FTY720 (FTY), um novo imunomodulador, aumenta a sobrevida de aloenxertos em modelos experimentais impedindo a migração de linfócitos para o sítio inflamatório (enxerto) sem prejudicar sua ativação. O objetivo deste trabalho foi avaliar a sobrevida do aloenxerto de pele murino parcialmente compatível (doador F1 e receptor C57BL/6) na vigência da administração prolongada (21 dias) de FTY+SRL, os eventos imunológicos associados à sobrevida do aloenxerto e os efeitos da administração dessas drogas sobre parâmetros renais. A sobrevida do aloenxerto foi significativamente aumentada pela administração das drogas de maneira isolada (p<0,0005) ou em combinação (p<0,0005), havendo somente um episódio de rejeição no grupo tratado com FTY+SRL. A maior sobrevida esteve associada a menor porcentagem de linfócitos no sangue periférico (p<0,005) devido a menores porcentagens de linfócitos CD3+CD4+ (p<0,005) e CD3+CD8+ (p<0,005). Por outro lado, a porcentagem de células CD11b+ esteve significativamente aumentada (p<0,005). Nos linfonodos, o grupo tratado com FTY+SRL apresentou diminuição significativa do número de linfócitos CD3+CD4+ (p<0,005) e de linfócitos CD3+CD8+ (p<0,005). No baço, houve diminuição do número de células totais (p<0,005) devido à diminuição do número de linfócitos CD3+CD4+ (p<0,005) e CD3+CD8+ (p<0,005) e de células CD11b+ (p<0,005). No timo, houve diminuição significativa do número de timócitos (p<0,005) no grupo tratado com FTY+SRL devido a uma diminuição do número de células CD4+CD8+ (p<0,005). No enxerto, o tratamento com FTY+SRL diminuiu significativamente a porcentagem de células CD3+CD4+ (p<0,05) e apresentou uma tendência à diminuição da porcentagem de células CD11b+ (p=0,056). A concentração sérica de creatinina esteve aumentada nos animais tratados com FTY+SRL (p<0,05), porém não houve alterações quanto ao volume urinário 24 horas, concentrações de proteína ou creatinina urinárias ou alterações estruturais. Em suma, a combinação FTY+SRL foi eficaz em aumentar a sobrevida do aloenxerto de pele murino em uma combinação parcialmente compatível. Os eventos imunológicos sugeridos associados a este achado foram a diminuição do número de células CD3+CD4+ e CD3+CD8+ no sangue periférico; a retenção das células apresentadora de antígeno (CD11b+) do receptor no sangue periférico, impedindo sua migração para os linfonodos e baço, reduzindo a atividade aloestimulatória das células T naive do hospedeiro; o prejuízo da migração das DCs do doador para os órgãos linfóides secundários e consequente prejuízo da apresentação de antígenos; a prevenção do egresso de timócitos maduros para a periferia e apoptose dos timócitos CD4+CD8+ imaturos; a possível seleção de células infiltrantes no enxerto com fenótipo regulador. A combinação de drogas não esteve associada a prejuízo da função ou estrutura renais.
Descrição
Citação
LOPES, Camila Takáo. Modelos Experimentais em Transplante. 2009. 119 f. Dissertação (Mestrado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2009.