Expressão gênica de receptores e da catalase no circuito de recompensa de camundongos sensibilizados e não sensibilizados aos efeitos estimulantes do etanol
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Data
2009-10-28
Autores
Goeldner, Francine Oliveira 
Orientadores
Souza-Formigoni, Maria Lucia Oliveira de
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Resumo
Among the neuroadaptations that may contribute to the development of alcohol dependence is behavioral sensitization - defined as an increase in the locomotor or stimulant effect after repeated administration of the same dose of ethanol (ETOH) or other drugs. This phenomenon occurs due to the repeated activation of the brain reward circuit, involving projections of the dopaminergic mesocorticolimbic pathway. However, this process does not occur in the same way in all organisms treated with ETOH. In this study we evaluated if the repeated administration of ethanol could trigger different profiles of gene expression that could be associated with different behavioral patterns of sensitization development. After 21 days of treatment, ETOH-treated mice were classified into sensitized or non-sensitized, according to their locomotor activity during treatment. We compared the mRNA and protein expression of dopamine transporter and of D1 and D2 (long and short isoforms) receptors, of A and B subunits of 5-TH3 receptor, of NR2A and NR2B subunits of NMDA receptor, and of catalase enzyme in the ventral tegmental area (VTA), nucleus accumbens (NAc), amygdala (AMY), and medial prefrontal cortex (mPFC) of the sensitized, non-sensitized and control (treated with saline) mice. In VTA, we observed higher D1 and D2 receptors protein expression, higher D2 isoforms and 5-HT3A and 3B subunits gene expression, and higher catalase activity in the sensitized group than in the non-sensitized and control groups. In the mPFC, we observed lower mRNA and protein expression of NR2A and NR2B subunits in the non-sensitized group than in the sensitized and control groups. In separate experiments, similar procedures were carried out, with mice treated with association of ETOH with aminotriazole, catalase inhibitor. Aminotriazole led to a decrease in the intensity of ethanol behavioral sensitization in sensitized mice and to an increase in the locomotor activity in the nonsensitized group. In the mPFC, we detected lower gene and protein expression of NR2A and NR2B subunits in the non-sensitized group than in the sensitized and control groups. In another experiment, mice treated with the association ETOH and aminotriazole (catalase inhibitor) for 21 days showed lower intensity of behavioral sensitization than animals treated with ethanol alone. In another study, the administration of ondansetron (5-HT3 receptor antagonist) thirty minutes before that of ethanol reduced its stimulant effect in animals sensitized to the stimulant effect of ethanol. These data suggest that the effects of ethanol on dopaminergic neurotransmission in the VTA, but not in the mPFC, AMY or NAC, could be related to the susceptibility to the development of behavioral sensitization to ethanol.
Entre as neuroadaptações que podem contribuir para o desenvolvimento de dependência do álcool está a sensibilização comportamental – definida como um aumento na locomoção ou efeito estimulante após administração repetida da mesma dose de etanol (ETOH) ou outra droga. Este fenômeno ocorre devido à repetida ativação do circuito de recompensa cerebral, envolvendo projeções da via dopaminérgica mesocorticolímbica. Entretanto, este processo não ocorre da mesma forma em todos os organismos tratados com ETOH. Neste estudo avaliamos se a administração repetida de etanol poderia desencadear diferentes perfis de expressão gênica, que pudessem ser associados a diferentes padrões comportamentais de desenvolvimento de sensibilização. Após 21 dias de tratamento, camundongos tratados com ETOH foram classificados como sensibilizados e não sensibilizados, de acordo com sua atividade locomotora durante o tratamento. Comparamos a expressão de RNAm e proteína do transportador de dopamina e dos receptores D1 e D2 (isoformas longa e curta), das subunidades A e B do receptor 5-HT3, das subunidades NR2A e NR2B do receptor NMDA e da enzima catalase na área tegmental ventral (ATV), núcleo acumbens (NAc), amígdala (AMY) e córtex pré-frontal medial (CPFm) de camundongos sensibilizados, não sensibilizados e controle (tratados com salina). Na ATV, observamos maior expressão de proteína dos receptores D1 e D2, maior expressão gênica das duas isoformas do receptor D2 e das subunidades 5-HT3A e 3B, e maior atividade da catalase no grupo sensibilizado do que nos grupos não sensibilizado e controle. No CPFm, detectamos menor expressão gênica e proteica das subunidades NR2A e NR2B no grupo não sensibilizado do que nos grupos sensibilizado e controle. Em outro experimento, camundongos tratados por 21 dias com a associação de ETOH e aminotriazol (inibidor da catalase), apresentaram menor intensidade da sensibilização comportamental do que animais tratados apenas com etanol. Em outro estudo, em animais sensibilizados ao efeito estimulante do etanol a administração de ondansetrona (antagonista do receptor 5-HT3) trinta minutos antes do etanol reduziu o seu efeito estimulante. Esses dados sugerem que os efeitos do etanol na neurotransmissão dopaminérgica na ATV, mas não no CPFm, AMY ou NAc, podem estar relacionados com a susceptibilidade para o desenvolvimento de sensibilização comportamental ao etanol.
Entre as neuroadaptações que podem contribuir para o desenvolvimento de dependência do álcool está a sensibilização comportamental – definida como um aumento na locomoção ou efeito estimulante após administração repetida da mesma dose de etanol (ETOH) ou outra droga. Este fenômeno ocorre devido à repetida ativação do circuito de recompensa cerebral, envolvendo projeções da via dopaminérgica mesocorticolímbica. Entretanto, este processo não ocorre da mesma forma em todos os organismos tratados com ETOH. Neste estudo avaliamos se a administração repetida de etanol poderia desencadear diferentes perfis de expressão gênica, que pudessem ser associados a diferentes padrões comportamentais de desenvolvimento de sensibilização. Após 21 dias de tratamento, camundongos tratados com ETOH foram classificados como sensibilizados e não sensibilizados, de acordo com sua atividade locomotora durante o tratamento. Comparamos a expressão de RNAm e proteína do transportador de dopamina e dos receptores D1 e D2 (isoformas longa e curta), das subunidades A e B do receptor 5-HT3, das subunidades NR2A e NR2B do receptor NMDA e da enzima catalase na área tegmental ventral (ATV), núcleo acumbens (NAc), amígdala (AMY) e córtex pré-frontal medial (CPFm) de camundongos sensibilizados, não sensibilizados e controle (tratados com salina). Na ATV, observamos maior expressão de proteína dos receptores D1 e D2, maior expressão gênica das duas isoformas do receptor D2 e das subunidades 5-HT3A e 3B, e maior atividade da catalase no grupo sensibilizado do que nos grupos não sensibilizado e controle. No CPFm, detectamos menor expressão gênica e proteica das subunidades NR2A e NR2B no grupo não sensibilizado do que nos grupos sensibilizado e controle. Em outro experimento, camundongos tratados por 21 dias com a associação de ETOH e aminotriazol (inibidor da catalase), apresentaram menor intensidade da sensibilização comportamental do que animais tratados apenas com etanol. Em outro estudo, em animais sensibilizados ao efeito estimulante do etanol a administração de ondansetrona (antagonista do receptor 5-HT3) trinta minutos antes do etanol reduziu o seu efeito estimulante. Esses dados sugerem que os efeitos do etanol na neurotransmissão dopaminérgica na ATV, mas não no CPFm, AMY ou NAc, podem estar relacionados com a susceptibilidade para o desenvolvimento de sensibilização comportamental ao etanol.
Descrição
Citação
GOELDNER, Francine Oliveira. Expressão gênica de receptores e da catalase no circuito de recompensa de camundongos sensibilizados e não sensibilizados aos efeitos estimulantes do etanol. 2009. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2009.