Abordagem metabólica na avaliação da neuroproteção promovida pelo agonista adenosinérgico A1 no modelo de epilepsia induzida por pilocarpina
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Date
2009-03-25
Authors
Silva, Iara Ribeiro [UNIFESP]
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Fernandes, Maria Jose da Silva [UNIFESP]
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Tese de doutorado
Journal Title
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Abstract
It is well known that the mismatch between local cerebral glucose utilization (LCGU) and local cerebral blood flow (LCBF) are frequently associated with seizure-induced neuronal damage in adult animal. This study was performed to verify if the neuroprotective effect of adenosinergic A1 receptor agonist R-Pia injected prior to pilocarpine could modulate LCGU and LCBF during status epilepticus (SE). Four groups were studied: Saline, RPia+ Saline, Pilo and R-Pia+Pilo. For the LCGU and LCBF determinations, rats were subjected to autoradiographic methods using [14C]-2-deoxyglucose and [14C]-iodoantypirine, respectively, and studied 4 hours after SE onset. Neurodegeneration was evaluated at acute, latent and chronic period by Fluorojade-B method. The results showed significant hypermetabolism in almost all studied areas of Pilo and R-Pia+Pilo group compared to control values. The R-Pia+Pilo group presented differential hypermetabolism in several regions, with less intense rates in substantia nigra pars reticulata (-67.96%, p <0.001) and dentate gyrus (-54.01%, p <0.001) compared to Pilo group. Besides, significant increases in LCBF were observed in all brain areas of the experimental groups compared to control group. The increases of LCBF was more intense in rats from R-Pia+Pilo group compared to Pilo group, and was located mainly in the hippocampal formation (p<0.05); thalamus (P < 0.05); entorhinal cortex (P < 0.05) and mammillary body (P < 0.05). These results showed that R-Pia neuroprotective effect in hippocampus, piriform cortex and basolateral amygdala, at different periods (acute, latent and chronic) demonstrated by Fluoro Jade B method was accompanied by compensatory metabolic equilibration in brain areas involved with seizures. Our quantitative autoradiographic studies show that R-Pia induces a decrease in the imbalance between glucose consumption and local blood flow during status epilepticus and this effect could represent a compensatory mechanism resulting in neuroprotection.
O desequilíbrio entre o metabolismo da glicose e o fluxo sanguíneo cerebral durante crises em animais adultos está frequentemente associado ao dano neuronal. O objetivo desse estudo foi avaliar se a neuroproteção promovida pelo agonista adenosinérgico R-Pia, injetado previamente a pilocarpina, está relacionada com a modulação do metabolismo da glicose e do fluxo sanguíneo cerebral durante o status epilepticus (SE). Foram avaliados quatro grupos: Salina, R-Pia+Salina, Pilo e R-Pia+Pilo. O metabolismo da glicose e o fluxo sanguíneo cerebral foram mensurados 4 horas após o início de SE, a partir dos métodos autorradiográficos da 2- desoxiglicose-[14C] e iodoantipirina-[14C], respectivamente. A neurodegeneração foi avaliada através da técnica do Fluoro Jade B nos períodos agudo, silencioso e crônico do modelo. Os resultados demonstraram um hipermetabolismo na maioria das regiões cerebrais avaliadas dos grupos Pilo e R-Pia+Pilo, quando comparados ao grupo controle. O grupo R-Pia+Pilo apresentou menor taxa de ativação metabólica no giro denteado (-54 %, P < 0,001) e na substância negra pars reticulata posterior (-68 %, P < 0,001), quando comparado ao grupo Pilo. Além disso, foram observados aumentos significantes no fluxo sanguíneo cerebral em todas as regiões avaliadas dos grupos experimentais em relação ao controle. Os animais do grupo R-Pia+Pilo apresentaram aumentos do fluxo sanguíneo cerebral mais intensos na formação hipocampal (P < 0,05), núcleos talâmicos (P < 0,05), córtex entorrinal (P < 0,05) e corpo mamilar (P < 0,05), comparado ao grupo Pilo. Nossos resultados mostram que o efeito neuroprotetor do R-Pia observado no hipocampo, córtex piriforme e amígdala basolateral em diferentes períodos (agudo, latente e crônico) através da técnica de Fluoro Jade B, foi acompanhado por uma redução do desequilíbrio entre metabolismo e fluxo sanguíneo cerebral durante a fase aguda do modelo da pilocarpina em áreas cerebrais envolvidas com a circuitaria da crise. A atenuação do desequilíbrio entre consumo de glicose e aporte energético durante SE pode representar um novo mecanismo de neuroproteção promovido pelo R-Pia.
O desequilíbrio entre o metabolismo da glicose e o fluxo sanguíneo cerebral durante crises em animais adultos está frequentemente associado ao dano neuronal. O objetivo desse estudo foi avaliar se a neuroproteção promovida pelo agonista adenosinérgico R-Pia, injetado previamente a pilocarpina, está relacionada com a modulação do metabolismo da glicose e do fluxo sanguíneo cerebral durante o status epilepticus (SE). Foram avaliados quatro grupos: Salina, R-Pia+Salina, Pilo e R-Pia+Pilo. O metabolismo da glicose e o fluxo sanguíneo cerebral foram mensurados 4 horas após o início de SE, a partir dos métodos autorradiográficos da 2- desoxiglicose-[14C] e iodoantipirina-[14C], respectivamente. A neurodegeneração foi avaliada através da técnica do Fluoro Jade B nos períodos agudo, silencioso e crônico do modelo. Os resultados demonstraram um hipermetabolismo na maioria das regiões cerebrais avaliadas dos grupos Pilo e R-Pia+Pilo, quando comparados ao grupo controle. O grupo R-Pia+Pilo apresentou menor taxa de ativação metabólica no giro denteado (-54 %, P < 0,001) e na substância negra pars reticulata posterior (-68 %, P < 0,001), quando comparado ao grupo Pilo. Além disso, foram observados aumentos significantes no fluxo sanguíneo cerebral em todas as regiões avaliadas dos grupos experimentais em relação ao controle. Os animais do grupo R-Pia+Pilo apresentaram aumentos do fluxo sanguíneo cerebral mais intensos na formação hipocampal (P < 0,05), núcleos talâmicos (P < 0,05), córtex entorrinal (P < 0,05) e corpo mamilar (P < 0,05), comparado ao grupo Pilo. Nossos resultados mostram que o efeito neuroprotetor do R-Pia observado no hipocampo, córtex piriforme e amígdala basolateral em diferentes períodos (agudo, latente e crônico) através da técnica de Fluoro Jade B, foi acompanhado por uma redução do desequilíbrio entre metabolismo e fluxo sanguíneo cerebral durante a fase aguda do modelo da pilocarpina em áreas cerebrais envolvidas com a circuitaria da crise. A atenuação do desequilíbrio entre consumo de glicose e aporte energético durante SE pode representar um novo mecanismo de neuroproteção promovido pelo R-Pia.
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Citation
SILVA, Iara Ribeiro. Abordagem Metabólica na Avaliação da Neuroproteção Promovida pelo Agonista Adenosinérgico A1 no Modelo de Epilepsia Induzida por Pilocarpina. 2009. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2009.