PPG - Medicina (Nefrologia)
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- ItemO papel do exercício físico e da n-acetilcisteína na nefrotoxicidade induzida pela cisplatina no peixe-zebra(Universidade Federal de São Paulo, 2024) Carmo, Lucas Henrique Silva [UNIFESP]; Araujo, Ronaldo de Carvalho [UNIFESP]; Nunes, Mauro Eugênio Medina [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7258054058750442; http://lattes.cnpq.br/8650749833791970; http://lattes.cnpq.br/5670911345486092A nefrotoxicidade induzida por fármacos vem crescendo a cada ano. Dentre estes medicamentos, há agentes como a cisplatina, um dos mais potentes quimioterápicos utilizados no tratamento de diversos tipos de câncer. Ácidos nucléicos, principalmente os DNA genômico e mitocondrial, são alvos da cisplatina. Além disso a cisplatina leva a danos oxidativos. Com isso sabe-se que exercício físico regular é um fator importante na manutenção do equilíbrio redox, através do aumento das defesas do sistema antioxidante. Do mesmo modo a N-Acetilcisteína (NAC), também conhecida por sua capacidade de aumentar o sistema de defesa antioxidante celular pode reduzir o estresse oxidativo no organismo. Nesse cenário, o objetivo deste trabalho, é avaliar o efeito de dois tipos de exercício físico, treinamento no domínio moderado e treinamento no domínio severo de intensidade, assim como a suplementação com NAC frente aos efeitos nefrotóxicos da cisplatina em peixe-zebra. Para tanto, animais foram divididos em grupos, Sedentário, treinamento contínuo de intensidade moderada (MICT), e treinamento intervalado de alta intensidade (HIIT) e os protocolos de treinamento foram feitos por 4 semanas. Outra parte dos animais foram divididos em grupos, Controle, Cisplatina, NAC e NAC + Cisplatina. Após o treinamento, foi feita uma aplicação única de cisplatina na concentração de 100 μg/g nos animais treinados e ao tratamento com NAC, e salina nos animais CTL e SED. Em ambos os protocolos, os animais eutanasiados tiveram o rim coletado para os ensaios de respirometria de alta resolução, atividades enzimáticas antioxidantes, histologia e PCR em tempo real. Os animais submetidos ao protocolo de treinamento, foi observado uma melhora na capacidade física a partir da segunda semana de treinamento e progredindo a cada semana. Observamos na histologia do tecido renal dos animais submetidos ao treino HIIT teve uma maior lesão tubular, mostrando que a intensidade do exercício influencia no dano causado pela cisplatina. Analisando a expressão gênica, foi possível observar uma maior relação BAX/BCL2 no grupo HIIT quando comparado aos outros grupos, indicando um maior nível de apoptose no rim dos animais desse grupo. Porém observando a caspase 3 e IL-1B, o grupo HIIT tem uma menor expressão desses genes, mostrando uma menor inflamação no tecido renal. Para entender melhor a atividade da cisplatina analisamos a respiração mitcondrial no rim dos animais. E para isso os animais não foram submetidos ao protocolo de treinamento, foi utilizado NAC. A respiração celular através da ativdade dos complexos 1 e 2 e a respiração maxima celular. E nos três estagios da respirometria vemos uma melhor respiração dos animais tratados somente com cisplatina. Analisando a atividade das enzimas antioxidantes, conseguimos observar que os animais tratados com NAC + Cisplatina teve uma maior atividade da glutationa S-transferase (GST), uma menor atividade da glutationa redutase (GR), e uma menor atividade da glutationa peroxidase (GPx). Entendo assim que essas enzimas estão relacionada com a atividade da NAC contra os efeitos da cisplatina. Desta forma esse estudo demonstra que o exercício físico e o tratamento com NAC em peixe-zebra é uma intervenção que pode ser utilizado contra a nefrotoxicidade da cisplatina.
- ItemMarcadores renais na doença renal diabética em pacientes adultos e idosos(Universidade Federal de São Paulo, 2024-01-08) Fabre, Larissa [UNIFESP]; Rangel, Érika Bevilaqua [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/4573937787386111; http://lattes.cnpq.br/1547626191756644Introdução: Diminuição da taxa de filtração glomerular e albuminúria são marcadores do diagnóstico e progressão da doença renal diabética (DRD). Objetivo: Essa pesquisa objetivou avaliar a evolução desses marcadores em faixas etárias diferentes e identificar os preditores positivos de declínio da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), variação da albuminúria, mortalidade e progressão para terapia renal substitutiva (TRS). Pacientes e Métodos: Realizamos um estudo de coorte retrospectiva que avaliou pacientes diabéticos tipo 2 (DM2) de duas diferentes faixas etárias: < 75 anos e ≥ 75 anos de idade. Ao longo de um seguimento ambulatorial de três anos, avaliamos a TFGe e a albuminúria de 24h. Análises uni e multivariadas foram realizadas a fim de identificar os fatores associados a piora funcional renal e mortalidade. Curvas de sobrevida renal e global foram construídas utilizando o método de Kaplan-Meier. Valores de P <0,05 foram considerados significantes. Resultados: Analisamos 304 pacientes, com uma média de idade de 64,1 ± 9,2 anos, sendo que 55,3% eram do sexo masculino, 45,4% estavam em uso inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e 43,9% em uso de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA). Observamos uma queda similar da TFGe, em ml/min/1,73 m², do 1º para o 2º ano (-4,6 [-11,5; 1,1] no grupo dos pacientes com < 75 anos vs. -3,7 [-8,6; 1,9] no grupo com idade ≥ 75 anos, p = 0,329) e do 2º para o 3º ano (-3,1 [-7,7; 2,0] no grupo com < 75 anos de idade vs. -0,8 [-5,0; 1,5] no grupo dos pacientes com idade ≥ 75 anos, p = 0,353). Quanto ao aumento da albuminúria, do 1º para o 2º ano, ocorreu com mais frequência no grupo dos indivíduos ≥ 75 anos (30,4% no grupo com < 75 anos vs. 50% no grupo dos ≥ 75 anos, p = 0,008). Na análise multivariada, a regressão logística revelou a medida da pressão arterial sistólica (PAS) no 1º ano como um preditor positivo de queda da TFGe (razão de probabilidades ou odds ratio [OR]=1,03, p = 0,005). Idade mostrou-se um preditor de aumento da albuminúria (OR=1,03, p = 0,024) e mortalidade (OR=1,09, p=0,002). Hospitalizações por causas cardiovasculares também foram preditoras de mortalidade (OR=15,34, p<0,001). Com relação à evolução para TRS, os preditores positivos foram hospitalizações por sepse (OR=3,28, p=0,038) e por causas cardiovasculares (OR=4,66, p=0,002) e a medida da PAS no 1º ano (OR=1,04, p=0,001). Conclusões: Observamos queda similar da TFGe entre as duas faixas etárias. A piora da albuminúria foi mais frequente nos pacientes com idade ≥ 75 anos do 1º ao 2º ano. Idade, hospitalizações e altos níveis pressóricos foram associados à piora funcional renal e/ou maior mortalidade no contexto da DRD.
- ItemAvaliação do efeito do N-óxido de trimetilamina (TMAO) sobre a depressão e ansiedade em modelo de estresse crônico(Universidade Federal de São Paulo, 2023) Ferres, Lucas [UNIFESP]; Higa, Elisa Mieko Suemitsu [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/8578252701813423; http://lattes.cnpq.br/9067178621049680Introdução: A depressão é uma patologia multifatorial caracterizada por alterações comportamentais como a anedonia, capaz de alterar a qualidade de vida do indivíduo. O quadro depressivo provoca alterações neurobiológicas e estruturais no hipocampo e na amígdala, levando a alterações na expressão de fatores de transcrição e neurotrofinas, como a proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB). É conhecida a influência de metabólitos presentes na microbiota intestinal humana, como o N-óxido de trimetilamina (TMAO), na saúde neural. Considerando que a doença renal crônica (DRC) está associada a maior prevalência e gravidade de depressão, estudar os efeitos neurológicos do TMAO pode melhorar a qualidade de vida, uma vez que pacientes com DRC apresentam maior acúmulo de TMAO. Objetivo: Avaliar o efeito do N-óxido de trimetilamina (TMAO) sobre a depressão e a ansiedade em um modelo de estresse crônico. Métodos: Ratos Wistar machos foram alocados aleatoriamente em 4 grupos: Controle (CTL); CTL + TMAO; Estresse Crônico Leve (EMC); CMS + TMAO. Os grupos “TMAO” receberam o medicamento diluído em água. Para induzir mudanças nos comportamentos relacionados à ansiedade e à depressão, o modelo de estresse crônico leve (CMS) foi utilizado durante 6 semanas. Após a conclusão do protocolo, os animais foram submetidos a testes comportamentais e posteriormente eutanasiados. Seus cérebros foram coletados para análise imuno-histoquímica no hipocampo e na amígdala para avaliar a expressão de CREB. Resultados: Resumidamente, o estresse crônico por 6 semanas foi capaz de favorecer alterações comportamentais relacionadas à ansiedade e depressão. Também verificamos que a suplementação de TMAO durante esse período foi capaz de favorecer mudanças comportamentais relacionadas à ansiedade, mas não à depressão. Além disso, observamos que o TMAO reduziu as concentrações de CREB na região CA1 do hipocampo e no núcleo lateral da amígdala. Conclusão: Protocolos de 6 semanas de estresse crônico parecem ser suficientes para induzir algumas mudanças comportamentais nos animais, assim como a suplementação de TMAO. Nossos resultados demonstram o potencial do TMAO na redução da expressão de CREB, abrindo uma discussão sobre a influência em patologias neurológicas.
- ItemAvaliação do citrato urinário como marcador de progressão da Doença Renal Policística Autossômica Dominante (DRPAD)(Universidade Federal de São Paulo, 2023-10-25) Sousa, Hiago Murilo Gomes e [UNIFESP]; Heilberg, Ita Pfeferman [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/5039409992847018; http://lattes.cnpq.br/8539119549615132A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD)representa a patologia renal de origem monogênica mais co-mum, caracterizando-se pelo desenvolvimento sucessivo decistos cujo contínuo crescimento leva à distorção da arquiteturado parênquima renal e à perda de função. Dentre asmanifestações clínicas associadas figuram a hipertensão arte-rial, dor lombar ou abdominal, infecção urinária, hematúria enefrolitíase, entre outras. Estudos clínicos têm demonstrado el-evada prevalência de nefrolitíase em DRPAD e entre os fatoresde risco para a formação de cálculos; foi também observadocom frequência, uma redução dos níveis de citrato urinárionessa população. Em modelos experimentais identificou-se quetal redução, bem como a obstrução tubular causada peladeposição de cristais, ativa vias de sinalização culminando emaceleração da cistogênese. A hipótese do presente estudo é ade que a redução do citrato urinário em pacientes com DRPADpode potencialmente elevar o risco de progressão da doença.Objetivo: Avaliar retrospectivamente os impactos dos níveis decitrato urinário na sobrevida renal e progressão da DRPAD aolongo do tempo. Materiais e Métodos: Os dados clínicos e labo-ratoriais foram obtidos de prontuários médicos de pacientescom DRPAD, comprovados por critérios ultrassonográficos ehistórico familiar, seguidos ambulatorialmente na Disciplina deNefrologia da Universidade Federal de São Paulo entre 2002-2021. Foram selecionados apenas os prontuários com dadosdisponíveis de citrato urinário determinado no início do acom-panhamento no Serviço. Num subgrupo de pacientes que con-tinham medidas de creatinina sérica (sCr) na admissão (basal)e pelo menos mais 3 sCr ao longo do acompanhamento foi cal-culado declínio (slope) da taxa de filtração glomerular estimada(TFGe) com o intuito de determinar a perda de função renal. Ovolume renal total (total kidney volume, TKV) inicial foi baseadoem ultrassom. Utilizamos modelos lineares mistos para avaliar aassociação da excreção de citrato urinário com o slope daTFGe e modelos de regressão de Kaplan-Meier e Cox paraavaliar a taxa de risco para um desfecho renal (declínio deTFGe > 40%, insuficiência renal ou terapia de substituição re-nal). Resultados: De um total de 736 pacientes selecionados,166 (103F/63M, 34,4 ± 13,5 anos) foram elegíveis parainclusão, sendo 80% em estágio 1 e 2 de doença renal crônica(DRC). Nefrolitíase esteve associada em 51 pacientes (31%),que apresentavam mediana (IQR) de TKV maior do que os nãolitiásicos, 294,0 (189,5 – 636,0) mL versus 204,0 (150,5 –347,5) mL, p=0,015, porém sem diferenças quanto aos níveisde citrato urinário, 295 (157 - 470) mg/24h versus 264 (167 –395) mg/24hs, p=0,345. A hipocitratúria (citrato urinário < 320mg/24h) foi evidenciada em 100/166 (60%) dos pacientes. Ogrupo de hipocitratúricos apresentou TFGe significantementemenor (p=0,002), maior TKV (p=0,032) e tendência a umamaior porcentagem de hipertensos (p=0,056), sem diferençasestatísticas nos níveis séricos de bicarbonato e potássio, quando comparado aos normocitratúricos. O slope da TFGepode ser calculado em 95 pacientes cuja mediana de acompan-hamento ambulatorial foi de 11 anos (IQR 5-15 anos). A relaçãocitrato/creatinina urinários (uCit/Cr) correlacionou-se com TFGee TKV (R² = 0,17 e 0,22, p < 0,001 para ambos). Pacientes como menor tercil de uCit/Cr (T1) apresentaram um declínio signifi-cantemente maior da TFGe de 3,7 ml/min/1,73m2/ano versus omaior tercil (T3) 2,3 ml/min/1,73m2/ano (p=0,04). A mediana detempo sobrevida de T1 foi significantemente menor quandocomparada ao T3, 9 anos (95% IC 4,9 a 13,1) versus 18 anos(95% IC 14,7 a 21,3) , p= 0,002. A cada redução de uCit/Cr emunidade logarítmica observou-se um risco 5 vezes maior de umdesfecho renal, mesmo após ajustes para idade, sexo e TFGebasal. Conclusão: A reduzida excreção urinária de citrato asso-ciou-se a um declínio mais rápido da TFGe e pior sobrevida re-nal em pacientes com DRPAD, independentemente de outrosdeterminantes de progressão da doença. Os presentes acha-dos sugerem que o citrato urinário possa representar potencial-mente um marcador prognóstico adicional de progressão emDRPAD.
- ItemComparação da eficácia e segurança do uso de sirolimo, everolimo e micofenolato de sódio de novo em receptores de transplante renal induzidos com globulina antitimócito, tacrolimo e prednisona(Universidade Federal de São Paulo, 2023-10-25) Freschi, Juliana Toniato de Rezende [UNIFESP]; Silva Junior, Helio Tedesco [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1621797721074970; http://lattes.cnpq.br/4877593559634267Objetivos: Os inibidores do alvo da rapamicina nos mamíferos (mTORi), sirolimo (SRL) e everolimo (EVR), apresentam propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas distintas. Não existem estudos que comparem a eficácia e a segurança da utilização de novo de SRL versus EVR em combinação com o inibidor da calcineurina em dose reduzida. Métodos: Este estudo prospectivo, randomizado e de centro único incluiu receptores de primeiro transplante renal que receberam dose única de globulina antitimócito de coelho 3mg/Kg, tacrolimo e prednisona, sem profilaxia farmacológica para infecção por citomegalovírus (CMV). Os pacientes foram randomizados em três grupos: SRL, EVR ou micofenolato (MPS). As doses de SRL e EVR foram ajustadas para manter as concentrações sanguíneas entre 4-8 ng/ml. O objetivo primário foi analisar a incidência do primeiro episódio de infecção/doença por CMV em 12 meses. Resultados: Foram incluídos no estudo 266 pacientes (SRL, n = 86; EVR, n = 90; MPS, n = 90). A incidência do primeiro evento por CMV foi menor nos grupos mTORi comparado ao MPS (10,5% vs. 7,8% vs. 43,3%, p < 0,0001). Não houve diferença na incidência de viremia por poliomavírus (8,2% vs. 10,1% vs. 15,1%, p = 0,360). Não foi observada diferença na sobrevida livre de falha do tratamento (87,8% vs. 88,8% vs. 93,3%, p = 0,421) e na incidência de anticorpos específicos contra o doador de novo. Aos 12 meses, não se registaram diferenças na função renal (75 ± 23 vs. 78 ± 24 vs. 77 ± 24 ml/min/1,73m2, p = 0,736), na proteinúria e na histologia das biopsias protocolares. Descontinuação definitiva foi maior nos grupos SRL e EVR (18,6% vs. 15,6% vs. 6,7%, p=0,054). Conclusão: O uso de novo de SRL ou EVR, visando concentrações sanguíneas terapêuticas semelhantes, apresenta eficácia e segurança comparáveis. A incidência reduzida de infecção/doença por CMV e o perfil de segurança distinto dos mTORi versus MPS foram confirmados neste estudo.