Avaliação dos possíveis efeitos terapêuticos e preventivos da N-acetilcisteína em comportamentos associados com os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia em animais da linhagem SHR
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Data
2019-12-18
Autores
Suiama, Mayra Akimi [UNIFESP]
Orientadores
Abilio, Vanessa Costhek [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Resumo
Schizophrenia is a neurodevelopmental disorder that involves genetic and environmental factors, but its pathophysiology is not fully defined. Oxidative stress is a common point among the main hypotheses that seek to elucidate the etiology of schizophrenia, thus the search for antioxidants as a treatment is a frequent research topic. N-acetylcysteine (NAC) has been studied as a possible agent in the treatment of schizophrenia because in addition to its antioxidant action, it also acts in glutamatergic and inflammatory systems that are altered in schizophrenia. Preventive strategies are a concern in psychiatry, since current antipsychotics have limitations. Investigation of prodromal symptoms, which precede the complete clinical manifestation of schizophrenia, has shown to be promising for the diagnosis and early intervention in attempt to alleviate, prevent or delay the onset of schizophrenia. However, once established, preventing the occurrence of subsequent psychotic episodes can be beneficial since they appear to be toxic to the brain. Therefore, avoiding a succession of psychotic episodes can attenuate the severity of the disorder in long-term. In animal models, the psychotic episode may be modeled by an amphetamine injection, as in both cases there is an increase in dopamine release and in animals this increase is reflected in an elevation in locomotor activity. Repeated injections of amphetamine may induce behavioral sensitization, causing progressive increase of the locomotor response. The aim of this study was to analyze the possible therapeutic and preventive effects of NAC on behavioral changes related to positive (hyperlocomotion) and negative (social interaction deficit) symptoms of schizophrenia in the Spontaneously Hypertensive Rats (SHR) animal model. For this, adult Wistar (control strain) and SHR rats (from 90 days of age) received an acute injection of NAC (150 ou 250 mg/kg) in Experiment 1 and daily injections of NAC (50 or 150 mg/kg) during 15 days in Experiment 2 and then social interaction and locomotor activity tests were performed. In Experiment 3, young Wistar and SHR rats received daily injections of NAC (50 or 150 mg/kg) from the 30th to the 60th postnatal day and when they completed 90 days, they were submitted to behavioral tests. In these experiments, NAC did not reverse or attenuate the social interaction deficit and hyperlocomotion of the SHR strain. In experiment 4, the adult animals received an amphetamine injection (1.0 mg/kg) to model the dopamine release that occurs during the psychotic episode and then received NAC (250 mg/kg) for 15 days. One day after the end of the treatment with NAC, they received another amphetamine injection. NAC was able to prevent amphetamine-induced behavioral sensitization in SHR animals, indicating a potential to mitigate the outcomes of a repeated increase in dopamine release that would mimic the recurrent psychotic episodes.
A esquizofrenia é um transtorno do neurodesenvolvimento que envolve fatores genéticos e ambientais, mas que ainda não tem sua fisiopatologia totalmente definida. O estresse oxidativo é um ponto em comum entre as principais hipóteses que buscam elucidar sua etiologia, por isso, a busca por antioxidantes como tratamento é um alvo frequente das pesquisas. A N-acetilcisteína (NAC) vem sendo estudada como um possível agente no tratamento da esquizofrenia pois além de sua ação antioxidante, atua nos sistemas glutamatérgico e inflamatório que também estão alterados na esquizofrenia. Ainda, a procura por tratamentos preventivos é uma preocupação crescente na psiquiatria, uma vez que os antipsicóticos tratam os sintomas de forma limitada e não curam o transtorno. A investigação de sintomas prodrômicos, que precedem a manifestação clínica da esquizofrenia por completo, tem se mostrado promissora para o diagnóstico precoce e intervenção na tentativa de atenuar, prevenir ou adiar o aparecimento da esquizofrenia. No entanto, uma vez instalada, impedir a ocorrência de episódios psicóticos subsequentes pode ser benéfico, já que eles parecem ser tóxicos ao cérebro. Portanto, evitar uma sucessão de surtos psicóticos pode atenuar a gravidade do transtorno a longo prazo. Assim, objetivo desta tese foi analisar os possíveis efeitos terapêuticos e preventivos da NAC nas alterações comportamentais relacionadas aos sintomas positivos (hiperlocomoção) e negativos (déficit de interação social) da esquizofrenia no modelo animal da linhagem SHR (Spontaneously Hypertensive Rats). Para isso, ratos Wistar (linhagem controle) e SHR adultos (a partir de 90 dias de vida) receberam uma injeção aguda de NAC (150 ou 250 mg/kg) no Experimento 1 e injeções diárias de NAC (50 ou 150 mg/kg) durante 15 dias no Experimento 2 e então foram realizados os testes de interação social e locomoção. No Experimento 3, ratos Wistar e SHR jovens receberam injeções diárias de NAC (50 ou 150 mg/kg) do dia 30 ao 60 pós-natal, e ao atingirem 90 dias de vida foram submetidos aos testes comportamentais. Nesses experimentos, a NAC não reverteu ou atenuou o déficit de interação social e a hiperlocomoção da linhagem SHR. No Experimento 4, os animais adultos receberam uma injeção de anfetamina (1,0 mg/kg) para mimetizar a liberação de dopamina que ocorre durante o episódio psicótico e então foram tratados por 15 dias com NAC (250 mg/kg). Ao final do tratamento receberam novamente uma injeção de anfetamina. A NAC foi capaz de prevenir a sensibilização comportamental induzida pela anfetamina nos animais SHR, indicando um possível potencial para atenuar as consequências de um aumento repetido de dopamina, que mimetizaria episódios psicóticos recorrentes.
A esquizofrenia é um transtorno do neurodesenvolvimento que envolve fatores genéticos e ambientais, mas que ainda não tem sua fisiopatologia totalmente definida. O estresse oxidativo é um ponto em comum entre as principais hipóteses que buscam elucidar sua etiologia, por isso, a busca por antioxidantes como tratamento é um alvo frequente das pesquisas. A N-acetilcisteína (NAC) vem sendo estudada como um possível agente no tratamento da esquizofrenia pois além de sua ação antioxidante, atua nos sistemas glutamatérgico e inflamatório que também estão alterados na esquizofrenia. Ainda, a procura por tratamentos preventivos é uma preocupação crescente na psiquiatria, uma vez que os antipsicóticos tratam os sintomas de forma limitada e não curam o transtorno. A investigação de sintomas prodrômicos, que precedem a manifestação clínica da esquizofrenia por completo, tem se mostrado promissora para o diagnóstico precoce e intervenção na tentativa de atenuar, prevenir ou adiar o aparecimento da esquizofrenia. No entanto, uma vez instalada, impedir a ocorrência de episódios psicóticos subsequentes pode ser benéfico, já que eles parecem ser tóxicos ao cérebro. Portanto, evitar uma sucessão de surtos psicóticos pode atenuar a gravidade do transtorno a longo prazo. Assim, objetivo desta tese foi analisar os possíveis efeitos terapêuticos e preventivos da NAC nas alterações comportamentais relacionadas aos sintomas positivos (hiperlocomoção) e negativos (déficit de interação social) da esquizofrenia no modelo animal da linhagem SHR (Spontaneously Hypertensive Rats). Para isso, ratos Wistar (linhagem controle) e SHR adultos (a partir de 90 dias de vida) receberam uma injeção aguda de NAC (150 ou 250 mg/kg) no Experimento 1 e injeções diárias de NAC (50 ou 150 mg/kg) durante 15 dias no Experimento 2 e então foram realizados os testes de interação social e locomoção. No Experimento 3, ratos Wistar e SHR jovens receberam injeções diárias de NAC (50 ou 150 mg/kg) do dia 30 ao 60 pós-natal, e ao atingirem 90 dias de vida foram submetidos aos testes comportamentais. Nesses experimentos, a NAC não reverteu ou atenuou o déficit de interação social e a hiperlocomoção da linhagem SHR. No Experimento 4, os animais adultos receberam uma injeção de anfetamina (1,0 mg/kg) para mimetizar a liberação de dopamina que ocorre durante o episódio psicótico e então foram tratados por 15 dias com NAC (250 mg/kg). Ao final do tratamento receberam novamente uma injeção de anfetamina. A NAC foi capaz de prevenir a sensibilização comportamental induzida pela anfetamina nos animais SHR, indicando um possível potencial para atenuar as consequências de um aumento repetido de dopamina, que mimetizaria episódios psicóticos recorrentes.