Estudo das mutações germinativas nos genes de reparo e Epcam em pacientes com suspeita Síndrome de Lynch
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Data
2018-01-29
Autores
Pimenta, Celia Aparecida Marques [UNIFESP]
Orientadores
Forones, Nora Manoukian [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Background: Lynch syndrome (SL) is the most common inherited colorectal
cancer (CRC) syndrome, representing 2 to 4% of all cases of CRC, because
presenting few polyps is also known as HNPCC (nonpolypoid
hereditary
colorectal cancer). Most subjects with SL have at least one pathogenic mutation
of the MMR (mismatch repair) genes MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2.
Objectives: Evaluate patients with CRC and gastric cancer (GC) with suspicion
of SL by immunohistochemistry and sequencing of DNA repair genes, and
EPCAM. Patients and methods: We analyzed 116 medical records of patients
with CRC and GC related to SL with at least one of the Bethesda criteria, after
an interview with a patient and consultation with a geneticist. An
immunohistochemical test and a new generation sequencing (NGS) of repair
genes was performed to investigate the expression of the repair proteins,
EPCAM and BRAF. Results: Among the 116 patients, 95 were considered
eligible. The mean age at diagnosis of CRC or CG in women was 50.7 years
and in men 54.03. Regarding the tumor location, 40% presented tumor in the
right colon, 60% had a moderately differentiated histological grade.
Immunohistochemistry was performed to study the immunoexpression of the
repair proteins in 95 samples of tumors tissue and 75.6% had absence of
expression in at least 1 of the proteins. Among tumors with some mutations,
74% of the patients were younger than 50 years and 47% of the CRC were on
left colon. NGS was performed on 95 blood samples. The MLH1 gene had 13%
of pathogenic mutations, MSH2 7%, MSH6 5%, and EPCAM 1%. The number
of patients affected by some mutation corresponded to 30% (29/95).
Conclusion: The MLH1 gene mutation was the most frequent. The percentage
of pathogenic mutations of the EPCAM gene was very rare. Approximately 50%
of the patients with absence of expression of the repair genes presented
pathogenic mutation at sequencing. This difference reinforces the importance of
the sequencing study among patients with altered expression of repair proteins.
Introdução. A síndrome de Lynch (SL) é a síndrome de câncer colorretal (CCR) hereditária mais comum, compreendendo 2 a 4% de todos os casos de CCR e, por apresentar poucos pólipos também é conhecida por HNPCC (câncer colorretal hereditário não polipoide). A maioria dos indivíduos com SL possui pelo menos uma mutação germinativa patogênica dos genes MMR (mismatch repair/reparo de emparelhamento) MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2. Objetivos: Avaliar pacientes portadores de câncer colorretal e gástrico (CG) com suspeita de SL por meio de imunohistoquímica e sequenciamento dos genes de reparo do DNA, e EPCAM. Casuística e Método: Foram analisados 116 prontuários de pacientes com CCR e CG relacionados a SL e que preenchiam pelo um dos critérios de Bethesda, após entrevista com paciente e consulta com geneticista. Foi realizado teste imunohistoquímico para pesquisa de expressão das proteínas de reparo e também sequenciamento de nova geração (NGS) dos genes de reparo, EPCAM e BRAF para pesquisa de mutações. Resultados: Entre os 116 pacientes, 95 foram considerados elegíveis. A média de idade ao diagnóstico de CCR ou CG nas mulheres foi de 50,7 anos e nos homens 54,03. Quanto a localização tumoral, 40% apresentaram tumor no cólon direito, 60% apresentaram grau histológico moderadamente diferenciado. Foi realizada a imunohistoquímica para estudo da imunoexpressão das proteínas de reparo em 95 amostras de tecido tumoral e 75,6% dos tumores apresentaram ausência de expressão em pelo menos 1 das proteínas. Entre os tumores com alguma mutação, 74% dos pacientes apresentaram idade inferior a 50 anos e 47% dos tumores colorretais eram de cólon esquerdo. O NGS foi realizado em 95 amostras de sangue. O gene MLH1 apresentou 13% de mutações patogênicas, o MSH2 7%, MSH6 5%, e o EPCAM 1%. O número de pacientes afetados por alguma mutação correspondeu a 27% (26/95). Conclusão: O gene MLH1 foi o que mais apresentou mutação patogênica sem relação com BRAF. O percentual de mutações patogênicas do gene EPCAM foi muito baixo. Aproximadamente 50% dos pacientes com ausência de expressão dos genes de reparo apresentaram mutação patogênica ao sequenciamento. Esta diferença reforça a importância do estudo de sequenciamento entre os pacientes com alteração na expressão das proteínas de reparo.
Introdução. A síndrome de Lynch (SL) é a síndrome de câncer colorretal (CCR) hereditária mais comum, compreendendo 2 a 4% de todos os casos de CCR e, por apresentar poucos pólipos também é conhecida por HNPCC (câncer colorretal hereditário não polipoide). A maioria dos indivíduos com SL possui pelo menos uma mutação germinativa patogênica dos genes MMR (mismatch repair/reparo de emparelhamento) MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2. Objetivos: Avaliar pacientes portadores de câncer colorretal e gástrico (CG) com suspeita de SL por meio de imunohistoquímica e sequenciamento dos genes de reparo do DNA, e EPCAM. Casuística e Método: Foram analisados 116 prontuários de pacientes com CCR e CG relacionados a SL e que preenchiam pelo um dos critérios de Bethesda, após entrevista com paciente e consulta com geneticista. Foi realizado teste imunohistoquímico para pesquisa de expressão das proteínas de reparo e também sequenciamento de nova geração (NGS) dos genes de reparo, EPCAM e BRAF para pesquisa de mutações. Resultados: Entre os 116 pacientes, 95 foram considerados elegíveis. A média de idade ao diagnóstico de CCR ou CG nas mulheres foi de 50,7 anos e nos homens 54,03. Quanto a localização tumoral, 40% apresentaram tumor no cólon direito, 60% apresentaram grau histológico moderadamente diferenciado. Foi realizada a imunohistoquímica para estudo da imunoexpressão das proteínas de reparo em 95 amostras de tecido tumoral e 75,6% dos tumores apresentaram ausência de expressão em pelo menos 1 das proteínas. Entre os tumores com alguma mutação, 74% dos pacientes apresentaram idade inferior a 50 anos e 47% dos tumores colorretais eram de cólon esquerdo. O NGS foi realizado em 95 amostras de sangue. O gene MLH1 apresentou 13% de mutações patogênicas, o MSH2 7%, MSH6 5%, e o EPCAM 1%. O número de pacientes afetados por alguma mutação correspondeu a 27% (26/95). Conclusão: O gene MLH1 foi o que mais apresentou mutação patogênica sem relação com BRAF. O percentual de mutações patogênicas do gene EPCAM foi muito baixo. Aproximadamente 50% dos pacientes com ausência de expressão dos genes de reparo apresentaram mutação patogênica ao sequenciamento. Esta diferença reforça a importância do estudo de sequenciamento entre os pacientes com alteração na expressão das proteínas de reparo.