Rede córtico-amigdalar envolvida na compensação do hipocampo dorsal na aprendizagem do medo contextual
Data
2017-05-30
Autores
Coelho, Cesar Augusto de Oliveira 
Orientadores
Oliveira, Maria Gabriela Menezes de
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
The hippocampus is a central region in the medial temporal lobe memory system and its lesion results in a marked retrograde and anterograde amnesia. Many hippocampal manipulations show that despite hippocampal engagement in various learning and memory paradigms, hippocampal lesions can be compensated and allow some learning in these tasks. One of them in the contextual fear conditioning (CMC), in which hippocampal lesions do not result in anterograde amnesia. Among the questions raised in the literature about this is which regions are compensating hippocampal loss and what is learned by them. A myriad of regions has been observed to participate in CMC, comprising cortices that also compose the medial temporal lobe, pre-frontal cortices and subcortical regions such as the amygdala nuclei. However, the traditional methods of investigation do not assess a kind of information critical to understand learning and memory: the brain interactivity during a cognitive process. Methods capable of assessing the complexity of interactions of the brain, such as the network analysis or graph theory, have increasingly gained the favor of neuroscientific community for its simplicity in capturing complex interactions information and test hypotheses about them. This thesis employed large scale pCREB expression mapping after CMC learning to investigate neural changes that might be underlying dorsal hippocampal compensation in CMC. The pCREB activity analysis did not reveal grupo differences that could help to explain hippocampal compensation. The network analysis showed that hippocampal lesion did not alter the network topology, maintaining its interactivity concomitantly highly widespread and clustered. However, the compensatory network showed differences compared to the control group network in the most central regions of the network (hubs) and in the strength of many connections. Further experiments tested if the double lesion of the hippocampus and one of the identified hubs was sufficient to affect CMC. Only the lesions involving hippocampus and RSC resulted in memory impairment. This is in accordance with current models proposing the RSC as part of a circuit involved in spatial processing, whereas PER-36 is involved in a pathway involved in object processing. Further, the results also corroborate current theories on changes of connectivity after brain lesions in human patients.
O hipocampo é uma região central do sistema de memória do lobo temporal medial e sua lesão resulta em uma marcada amnésia retrograda e anterógrada. No paradigma de condicionamento de medo ao contexto (CMC), no qual um ambiente é associado a um evento aversivo, a lesão hipocampal resulta em amnésia retrógrada, mas não em amnésia anterógrada. Entre as questões discutidas na literatura está quais regiões compensam a falta do hipocampo e o que elas permitem o indivíduo aprender. Uma miríade de regiões já foi observada com algum tipo de participação no CMC, envolvendo córtices que também compõem o lobo temporal medial com o hipocampo, córtices pre-frontais e regiões subcorticais como núcleos da amigdala. Métodos que acessam a complexidade interativa do cérebro, como a análise de redes pela teoria de grafos, tem ganhado cada vez mais espaço na neurociência pela simplicidade em captar a informações de interação e testar hipóteses sobre elas. Essa tese lançou mão do mapeamento da expressão do pCREB após a aprendizagem do CMC para investigar modificações neurais subjacentes à compensação hipocampal no CMC. A expressão do pCREB foi comparada entre os grupos e utilizada para acessar a interatividade das regiões através de construção de redes cerebrais baseadas em correlação. A análise de atividade não mostrou diferenças entre os grupos que pudessem ajudar a explicar a compensação. A análise de redes mostrou que a lesão hipocampal não altera a topologia da rede engajada no CMC, mantendo altos níveis de interatividade global e local. Contudo, a rede compensatória mostrou diferenças à rede de animais controle nas regiões mais bem conectadas (hubs) e na força de várias conexões entre regiões, apontando para o PER-36 e o RSC como possíveis regiões importantes para a compensação da falta do hipocampo. Experimentos posteriores verificaram se a lesão dupla do hipocampo e do PER-36 ou hipocampo e RSC era suficiente para prejudicar o CMC. Apenas a lesão dupla do hipocampo e do RSC resultaram em um prejuízo de desempenho no CMC, mas não a lesão dupla com o PER-26. Os resultados corroboram os modelos correntes que incluem o RSC em vias neurais relacionadas a associações espacialmente referenciadas, e o PER-36 a vias de associações não espacialmente referenciadas. Os resultados também corroboram teorias de mudanças de conectividade gerais após lesões cerebrais em pacientes humanos.
O hipocampo é uma região central do sistema de memória do lobo temporal medial e sua lesão resulta em uma marcada amnésia retrograda e anterógrada. No paradigma de condicionamento de medo ao contexto (CMC), no qual um ambiente é associado a um evento aversivo, a lesão hipocampal resulta em amnésia retrógrada, mas não em amnésia anterógrada. Entre as questões discutidas na literatura está quais regiões compensam a falta do hipocampo e o que elas permitem o indivíduo aprender. Uma miríade de regiões já foi observada com algum tipo de participação no CMC, envolvendo córtices que também compõem o lobo temporal medial com o hipocampo, córtices pre-frontais e regiões subcorticais como núcleos da amigdala. Métodos que acessam a complexidade interativa do cérebro, como a análise de redes pela teoria de grafos, tem ganhado cada vez mais espaço na neurociência pela simplicidade em captar a informações de interação e testar hipóteses sobre elas. Essa tese lançou mão do mapeamento da expressão do pCREB após a aprendizagem do CMC para investigar modificações neurais subjacentes à compensação hipocampal no CMC. A expressão do pCREB foi comparada entre os grupos e utilizada para acessar a interatividade das regiões através de construção de redes cerebrais baseadas em correlação. A análise de atividade não mostrou diferenças entre os grupos que pudessem ajudar a explicar a compensação. A análise de redes mostrou que a lesão hipocampal não altera a topologia da rede engajada no CMC, mantendo altos níveis de interatividade global e local. Contudo, a rede compensatória mostrou diferenças à rede de animais controle nas regiões mais bem conectadas (hubs) e na força de várias conexões entre regiões, apontando para o PER-36 e o RSC como possíveis regiões importantes para a compensação da falta do hipocampo. Experimentos posteriores verificaram se a lesão dupla do hipocampo e do PER-36 ou hipocampo e RSC era suficiente para prejudicar o CMC. Apenas a lesão dupla do hipocampo e do RSC resultaram em um prejuízo de desempenho no CMC, mas não a lesão dupla com o PER-26. Os resultados corroboram os modelos correntes que incluem o RSC em vias neurais relacionadas a associações espacialmente referenciadas, e o PER-36 a vias de associações não espacialmente referenciadas. Os resultados também corroboram teorias de mudanças de conectividade gerais após lesões cerebrais em pacientes humanos.
Descrição
Citação
COELHO, Cesar Augusto De Oliveira. Rede córtico-amigdalar envolvida na compensação do hipocampo dorsal na aprendizagem do medo contextual. Tese (Doutorado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2017.