Estudo da participação dos fenômenos de necroptose e apoptose em modelo de lesão renal aguda
Nenhuma Miniatura disponível
Data
2014-10-31
Autores
Tristao, Vivian Regina [UNIFESP]
Orientadores
Monte, Julio Cesar Martins Monte [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
A lesão renal aguda tem incidência de 5% em pacientes na UTI, com taxa de mortalidade que varia de 50 a 70%. Está frequentemente associada à injúria nefrotóxica, com consequente morte celular, como apoptose e necroptose. Apoptose é um mecanismo regulado, dependente da ativação de caspases. Por outro lado, necroptose refere-se a uma morte programada, independente de caspases com características morfológicas semelhantes a necrose, que ocorre quando a apoptose é bloqueada por inibidores de caspases. A necroptose como um mecanismo regulado pode ser inibida pela necrostatina-1 que bloqueia a ação da RIP-1, uma molécula desencadeadora desse mecanismo. O presente estudo tem como objetivo avaliar a participação da apoptose e necroptose em modelo de lesão renal aguda, através do bloqueio de ambas as vias. A cisplatina foi utilizada para induzir injúria renal, e para avaliar a participação da apoptose e necroptose foram utilizados os inibidores z-VAD e necrostatina-1. O estudo in vitro foi realizado em células de túbulo proximal humano, enquanto o estudo in vivo foi realizado em camundongos C57BL/6. Os resultados mostram que a z-VAD protegeu as células tubulares da apoptose, diminuindo a atividade de caspase-3 e inibindo moderadamente a produção de óxido nítrico. Contudo, o uso combinado de necrostatina-1 com cisplatina e z-VAD, protegeu as células de um mecanismo não apoptótico, diminuiu significativamente a produção de óxido nítrico e não apresentou efeito na atividade de caspase-3. Em camundongos C57BL/6 a cisplatina induziu lesão renal 72 horas após sua administração, como pode ser observado pela diminuição da taxa de filtração glomerular, pelo aumento nos níveis de creatinina e uréia nitrogenada séricas, pelo aumento na expressão de NGAL e KIM-1 urinários e pela alteração na morfologia renal. A z-VAD reverteu moderadamente essas alterações, enquanto a necrostina-1, quando administrada concomitantemente a cisplatina e a z-VAD, protegeu a função renal, com manutenção da taxa de filtração glomerular e inibição da expressão de NGAL urinário e de RIP-1 no tecido renal. Nossos resultados reiteram que a necroptose é um mecanismo não apoptótico, independente de caspases; sugerindo que essa via seja um importante mecanismo de morte celular envolvido na lesão renal aguda.
Descrição
Citação
TRISTAO, Vivian Regina. Estudo da participação dos fenômenos de necroptose e apoptose em modelo de lesão renal aguda. 2014. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2014.