Antagonista do receptor b1 de bradicinina inibe a nefrotoxicidade induzida por cisplatina em modelo de melanoma murino
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Date
2015-12-31
Authors
Monteiro, Ana Paula Fernandes da Silva [UNIFESP]
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Keller, Alexandre de Castro Keller [UNIFESP]
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Tese de doutorado
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Abstract
A cisplatina ainda é um dos tratamentos mais utilizados contra diferentes tumores sólidos, sendo seu uso limitado pela nefrotoxicidade e o risco do desenvolvimento de lesão renal aguda (LRA). Tendo em vista que o receptor de bradicinina B1R já foi associado tanto com a nefrotoxicidade pela cisplatina quanto com o controle da agressividade de tumores, nosso objetivo foi estudar a influência do seu antagonista Lys-(Des-Arg9,Leu8)-bradykinin (LDALBK) em um modelo experimental de quimioterapia com cisplatina. No modelo clássico de LRA por cisplatina, o pré-condicionamento dos animais com LDALBK inibiu tanto a morte das células tubulares quanto a expressão, no tecido renal, de moléculas pró-inflamatórias como o TNF-?, preservando a função renal dos animais. Essa mesma abordagem durante um protocolo de quimioterapia, em animais inoculados com o melanoma murino B16F10, foi capaz de inibir a nefrotoxicidade inerente à cisplatina sem influenciar sua atividade antineoplásica. O tratamento com cisplatina estabilizou o crescimento tumoral, inibindo tanto a mitose celular quanto a formação de vasos, sendo esse mesmo fenômeno observado nos animais pré-condicionados com LDALBK, mostrando que o antagonismo do receptor B1R não influencia o controle tumoral pela quimioterapia. Além da nefrotoxicidade, a cisplatina também age sobre o sistema imunológico, sendo associada com o desenvolvimento de um quadro de imunossupressão. Nesse sentido, observamos que o pré-condicionamento dos animais com o LDALBK preserva a capacidade dos linfócitos T e dos macrófagos de responder in vitro a estimulação via TCR e receptor TLR-4. Portanto, nossos dados indicam que o antagonismo do receptor B1R durante um protocolo de quimioterapia pode ser uma alternativa para melhorar o prognóstico do tratamento.
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Citation
MONTEIRO, Ana Paula Fernandes da Silva. Antagonista do receptor b1 de bradicinina inibe a nefrotoxicidade induzida por cisplatina em modelo de melanoma murino. 2015. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2015.