Considerações sobre o uso dos bisfosfonatos intravenosos no tratamento da osteogenese imperfeita
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Data
2016-03-30
Autores
Oliveira, Telma Palomo de [UNIFESP]
Orientadores
Castro, Marise Lazaretti [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Osteogenesis imperfecta (OI) is a heritable connective tissue disorder that is mainly characterized by bone fragility, low bone mass and bone deformities. The intravenous bisphosphonate therapy, particularly the pamidronate, has been used widely for the treatment of children with moderate to severe OI. In the standard protocol, pamidronate is given over 4 h on 3 successive days. These infusion cycles are repeated every 2 to 4 months (according to the age group). In addition, many knowledge gaps remain in particular regarding long-term safety and efficacy of bisphosphonate treatment. Objectives: Evaluate the following specific aspects of intravenous bisphosphonate therapy in OI patients: 1- evaluated safety and efficacy of a simpler protocol with pamidronate. 2- Describe the long-term treatment outcomes with intravenous bisphosphonate. Patients and Methods: 1- This was a prospective study and comprised 18 patients with a clinical diagnosis of OI type I (n=9), III (n=4) and IV (n=5), who were seen in the Bone Fragility Clinic from the São Paulo Hospital, UNIFESP; patients received intravenous pamidronate infusion in a single dose of 2 mg per kg body weight over a 2-h period, every 4 months during 1 year. Biochemical profile, including serum levels of creatinine, sodium, potassium, calcium, phosphorus, microalbuminuria, urine volume and glomerular filtration rate (GFR) were performed during 1 week every each infusion. Kidney ultrasound, bone densitometry and X-ray films were performed during the study. The safety and efficacy data from this group were compared to historic controls, treated with standard protocol that received pamidronate treatment intravenously over 4 h at a dose of 1 mg per kg body weight on 3 consecutive days. Cycles were repeated every 4 months. 2- Restrospective chart review study reviewed 37 children with OI (OI type I, n=1; OI type III, n=14; and OI type IV, n=22) who were followed at the Shriners Hospital for Children?Canada, in Montreal and who started intravenous bisphosphonate therapy before 5 years of age and who had a subsequent follow-up period of at least 10 years (median 14.8 years), during which they had received intravenous pamidronate or zoledronic acid treatment for at least 6 years during growth. Anthropometry, lumbar spine densitometry, clinical-surgical parameters and markers of bone metabolism were performed during the follow-up period. Results: 1- The participants of the modified protocol had a mild transient post-infusion increases in serum creatinine between 8 and 24 hours after intravenous pamidronate infusion but it was recovered to baseline value 7 days after each infusion. At the end of the study, mean serum creatinine levels remained similar from baseline (baseline: 0.40 ± 0.13 mg/dl end of study: 0.41 ± 0.11 mg/dl; p=0.79). The two protocols led to similar changes in serum creatinine during the first pamidronate infusion (modified protocol: +2 % ± 21 %; standard protocol: -3 % ± 8 %; p= 0.32). Serum calcium and phosphorus decreased similarly in both protocols during the first 24 h of the first pamidronate infusion. Areal lumbar spine bone mineral density Z-scores increased similarly in both protocols (from -2.7 ± 1.5 to -1.8 ± 1.4 with the modified protocol, and from -4.1 ± 1.4 to -3.1 ± 1.1 with standard protocol, p= 0.68) 2- During the observation period, the mean lumbar spine areal bone mineral density Z-score (LS-aBMD) increased from ?6.6 ± 3.1 to ?3.0 ± 1.8 (p<0,001), and weight Z-score increased from ?2.3 ± 1.5 to ?1.7 ± 1.7 (p=0.008). At the time of the last assessment, patients with OI type IV had significantly higher height Z-scores than a control group of patients matched for age, gender, and OI type. Patients had a median of six femur fractures and five tibia fractures during the follow-up period. At baseline, 35% of vertebra were affected by compression fractures, whereas only 6% of vertebra appeared compressed at the last evaluation (p< 0.001), indicating vertebral reshaping during the treatment. Nevertheless, 43% of the pacients needed spinal fusion surgery for scoliosis treatment. Conclusions: 1- The modified pamidronate protocol with a shorter infusion (sigle dose, over 2-h period) for the treatment of children and adolescents with OI did not led to impairment in the renal function and showed an increase in LS-aBMD during the follow-up period, with similar effects on bone density as the standard pamidronate protocol. 2- The long-term intravenous bisphosphonate therapy was associated with higher Z-scores for lumbar spine areal bone mineral density, an improvement in vertebral reshaping and in the weight Z-score. In the patients with OI type IV, an addicional benefit could be seen on height Z-score. However, long-bone fracture rates were still high and some patients developed scoliosis progression.
A Osteogênese Imperfeita é uma doença hereditária do tecido conjuntivo, caracterizada por baixa massa óssea, fragilidade óssea e deformidades esqueléticas. A terapia com bisfosfonatos intravenosos, especialmente o Pamidronato, tem sido amplamente utilizada para o tratamento de crianças e adolescentes com formas moderadas a graves da doença. O protocolo padrão de tratamento recomenda que as infusões do pamidronato intravenoso devam ser realizadas em infusões diárias de 4 horas, durante 3 dias, com intervalos que variam de 2 a 4 meses, de acordo com a faixa etária. Além disso, ainda existem muitas lacunas relacionadas à segurança e eficácia da droga no longo prazo. Objetivos: Analisar os seguintes aspectos específicos do tratamento da OI com bisfosfonatos intravenosos: 1- Avaliar segurança e eficácia de um protocolo simplificado com pamidronato. 2- Descrever os efeitos do tratamento com bisfosfonatos intravenosos no longo prazo. Sujeitos e Métodos: 1- Estudo prospectivo em 18 pacientes com diagnóstico clínico de OI tipo I, III e IV (OI tipo I, n=9; OI tipo III, n=4; OI tipo IV, n=5), atendidos no Ambulatório de Fragilidades Ósseas do Hospital São Paulo, UNIFESP, tratados com pamidronato intravenoso em dose única de 2 mg/Kg de peso corporal, administrada ao longo de 2 horas, a cada 4 meses, durante 1 ano. Dosagens de creatinina, sódio, potássio, cálcio e fósforo séricos, microalbuminúria e volume urinário, além da taxa de filtração glomerular (TFG), foram realizadas ao longo de uma semana após cada infusão. Ultrassonografia (USG) renal, densitometria óssea (DXA) e radiografias (RX) foram realizadas durante o estudo. Os dados de segurança renal e eficácia deste grupo foram comparados com controles históricos do protocolo padrão que utilizavam o pamidronato intravenoso, na dose de 1mg/Kg/dia ao longo de 4 horas, durante 3 dias consecutivos, a cada 4 meses. 2- Estudo retrospectivo, que incluiu 37 crianças com diagnóstico de OI tipos I, III e IV (OI tipo I, n=1; OI tipo III, n=14; OI tipo IV, n=22), que foram atendidas no Shriners Hospital for Children em Montreal, no Canadá, e que iniciaram o tratamento com bisfosfonatos intravenosos antes dos 5 anos de idade, que tiveram um seguimento clínico de pelo menos 10 anos (mediana de 14,8 anos) e que receberam tratamento com pamidronato ou ácido zoledrônico intravenoso por pelo menos 6 anos, durante o período de crescimento. Parâmetros antropométricos, densitométricos, clínico-cirúrgicos, além dos marcadores do remodelamento ósseo, foram avaliados ao longo do seguimento. Resultados: 1- Os participantes do protocolo modificado (PM) tiveram um discreto aumento transitório da creatinina sérica entre 8 e 24 horas após a administração do pamidronato, que retornaram aos valores basais 7 dias após a infusão. Ao final do estudo, entretanto, a média da creatinina sérica foi semelhante à inicial (Inicial: 0,40 ± 0,13 mg/dl Final: 0,41 ± 0,11 mg/dl; p=0,79). Não houve diferença entre as variações de creatinina sérica observadas no PM quando comparadas às observadas no protocolo padrão (PP) (PM: +2% ± 21%; PP: -3% ± 8%; p=0,32). As concentrações de cálcio e fósforo séricos diminuíram igualmente em ambos os protocolos durante a primeira infusão do pamidronato. O Z-score da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar (CL) melhorou de maneira semelhante nos 2 protocolos (PM: de -2,7 ± 1,5 para -1,8 ± 1,4 e PP: de -4,1 ± 1,4 para -3,1 ±1,1; p=0,68). 2- Durante o período de estudo observado, a média do Z-score da DMO da coluna lombar aumentou de -6,6 ± 3,1 para -3,0 ± 1,8 (p < 0,001) e o Z-score do peso aumentou de -2,3 ± 1,5 para -1,7 ± 1,7 (p=0,008). Na última visita, os pacientes com OI tipo IV tiveram um aumento significativo do Z-score da altura quando comparados com o grupo controle de pacientes com OI que nunca foram tratados com bisfosfonatos, pareados por idade, sexo e tipo de OI. Os pacientes mantiveram uma mediana de 6 fraturas de fêmur e 5 fraturas de tíbia durante o período de seguimento. No basal, 35% das vértebras tinham fraturas por compressão vertebral, enquanto que somente 6% das vértebras apresentaram fraturas na última avaliação (p<0,001), indicando uma recuperação das alturas vertebrais com o tratamento. Apesar disto, 43% dos pacientes necessitaram de cirurgia corretiva para escoliose. Conclusões: 1- O protocolo modificado com pamidronato intravenoso em infusões mais rápidas (em 1 único dia e ao longo de 2 horas) para o tratamento de crianças e adolescentes com OI não provocou deterioração da função renal e mostrou um ganho na DMO de coluna lombar no período avaliado, com resultados semelhantes ao protocolo padrão. 2- O tratamento com bisfosfonatos intravenosos no longo prazo foi associado a um aumento no Z-score da DMO da coluna lombar, a uma melhora significativa das fraturas vertebrais e do Z-score do peso. Nos pacientes com OI tipo IV, um benefício adicional pôde ser visto sobre o Z-score da altura. Entretanto, as taxas de fraturas de ossos longos permaneceram elevadas e, em alguns pacientes, houve progressão da escoliose.
A Osteogênese Imperfeita é uma doença hereditária do tecido conjuntivo, caracterizada por baixa massa óssea, fragilidade óssea e deformidades esqueléticas. A terapia com bisfosfonatos intravenosos, especialmente o Pamidronato, tem sido amplamente utilizada para o tratamento de crianças e adolescentes com formas moderadas a graves da doença. O protocolo padrão de tratamento recomenda que as infusões do pamidronato intravenoso devam ser realizadas em infusões diárias de 4 horas, durante 3 dias, com intervalos que variam de 2 a 4 meses, de acordo com a faixa etária. Além disso, ainda existem muitas lacunas relacionadas à segurança e eficácia da droga no longo prazo. Objetivos: Analisar os seguintes aspectos específicos do tratamento da OI com bisfosfonatos intravenosos: 1- Avaliar segurança e eficácia de um protocolo simplificado com pamidronato. 2- Descrever os efeitos do tratamento com bisfosfonatos intravenosos no longo prazo. Sujeitos e Métodos: 1- Estudo prospectivo em 18 pacientes com diagnóstico clínico de OI tipo I, III e IV (OI tipo I, n=9; OI tipo III, n=4; OI tipo IV, n=5), atendidos no Ambulatório de Fragilidades Ósseas do Hospital São Paulo, UNIFESP, tratados com pamidronato intravenoso em dose única de 2 mg/Kg de peso corporal, administrada ao longo de 2 horas, a cada 4 meses, durante 1 ano. Dosagens de creatinina, sódio, potássio, cálcio e fósforo séricos, microalbuminúria e volume urinário, além da taxa de filtração glomerular (TFG), foram realizadas ao longo de uma semana após cada infusão. Ultrassonografia (USG) renal, densitometria óssea (DXA) e radiografias (RX) foram realizadas durante o estudo. Os dados de segurança renal e eficácia deste grupo foram comparados com controles históricos do protocolo padrão que utilizavam o pamidronato intravenoso, na dose de 1mg/Kg/dia ao longo de 4 horas, durante 3 dias consecutivos, a cada 4 meses. 2- Estudo retrospectivo, que incluiu 37 crianças com diagnóstico de OI tipos I, III e IV (OI tipo I, n=1; OI tipo III, n=14; OI tipo IV, n=22), que foram atendidas no Shriners Hospital for Children em Montreal, no Canadá, e que iniciaram o tratamento com bisfosfonatos intravenosos antes dos 5 anos de idade, que tiveram um seguimento clínico de pelo menos 10 anos (mediana de 14,8 anos) e que receberam tratamento com pamidronato ou ácido zoledrônico intravenoso por pelo menos 6 anos, durante o período de crescimento. Parâmetros antropométricos, densitométricos, clínico-cirúrgicos, além dos marcadores do remodelamento ósseo, foram avaliados ao longo do seguimento. Resultados: 1- Os participantes do protocolo modificado (PM) tiveram um discreto aumento transitório da creatinina sérica entre 8 e 24 horas após a administração do pamidronato, que retornaram aos valores basais 7 dias após a infusão. Ao final do estudo, entretanto, a média da creatinina sérica foi semelhante à inicial (Inicial: 0,40 ± 0,13 mg/dl Final: 0,41 ± 0,11 mg/dl; p=0,79). Não houve diferença entre as variações de creatinina sérica observadas no PM quando comparadas às observadas no protocolo padrão (PP) (PM: +2% ± 21%; PP: -3% ± 8%; p=0,32). As concentrações de cálcio e fósforo séricos diminuíram igualmente em ambos os protocolos durante a primeira infusão do pamidronato. O Z-score da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar (CL) melhorou de maneira semelhante nos 2 protocolos (PM: de -2,7 ± 1,5 para -1,8 ± 1,4 e PP: de -4,1 ± 1,4 para -3,1 ±1,1; p=0,68). 2- Durante o período de estudo observado, a média do Z-score da DMO da coluna lombar aumentou de -6,6 ± 3,1 para -3,0 ± 1,8 (p < 0,001) e o Z-score do peso aumentou de -2,3 ± 1,5 para -1,7 ± 1,7 (p=0,008). Na última visita, os pacientes com OI tipo IV tiveram um aumento significativo do Z-score da altura quando comparados com o grupo controle de pacientes com OI que nunca foram tratados com bisfosfonatos, pareados por idade, sexo e tipo de OI. Os pacientes mantiveram uma mediana de 6 fraturas de fêmur e 5 fraturas de tíbia durante o período de seguimento. No basal, 35% das vértebras tinham fraturas por compressão vertebral, enquanto que somente 6% das vértebras apresentaram fraturas na última avaliação (p<0,001), indicando uma recuperação das alturas vertebrais com o tratamento. Apesar disto, 43% dos pacientes necessitaram de cirurgia corretiva para escoliose. Conclusões: 1- O protocolo modificado com pamidronato intravenoso em infusões mais rápidas (em 1 único dia e ao longo de 2 horas) para o tratamento de crianças e adolescentes com OI não provocou deterioração da função renal e mostrou um ganho na DMO de coluna lombar no período avaliado, com resultados semelhantes ao protocolo padrão. 2- O tratamento com bisfosfonatos intravenosos no longo prazo foi associado a um aumento no Z-score da DMO da coluna lombar, a uma melhora significativa das fraturas vertebrais e do Z-score do peso. Nos pacientes com OI tipo IV, um benefício adicional pôde ser visto sobre o Z-score da altura. Entretanto, as taxas de fraturas de ossos longos permaneceram elevadas e, em alguns pacientes, houve progressão da escoliose.
Descrição
Citação
OLIVEIRA, Telma Palomo de. Considerações sobre o uso dos bisfosfonatos intravenosos no tratamento da osteogenese imperfeita. 2016. 140 f. Tese (Doutorado em Medicina: Endocrinologia Clínica) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2016.