Prevalência de variantes associadas à resistência aos inibidores de protease em hemodialisados e transplantados renais com infecção pelo virus da hepatite C

Abstract

NS3 protease inhibitors (PIs) were the first direct antiviral agents (DAAs) for the treatment of hepatitis C virus. The combination of second-wave PIs with other DAAs permitted the use of interferon-free regimens for chronic kidney disease (CKD) patients on dialysis and renal transplant (RTx) recipients, populations in which the use of interferon and ribavirin is limited. However, the occurrence of PI resistance-associated variants (RAVs), both baseline and induced by therapy, has resulted in the failure of many treatment strategies. The aim of this study was to estimate the prevalence of PI RAVs and of the Q80K polymorphism in CKD patients on hemodialysis (HD) and RTx recipients. Direct sequencing of the NS3 protease was performed in 67 patients (32 HD and 35 RTx). RAVs to PIs were detected in 18% of the patients: V55A (9%), V36L (1.5%), T54S (1.5%), S122N (1.5%), I170L (1.5%), and M175L (1.5%). Only 1.5% of the patients carried the Q80K polymorphism. The frequency of these mutations was more than two times higher in patients infected with GT1a (25%) than GT1b (9.7%) (p=0.1). The mutations were detected in 20% of treatment-naïve patients and in 15.6% of peginterferon/ribavirin-experienced patients (p=0.64). Furthermore, no mutation that would confer high resistance to PIs was detected. We conclude that the Q80K polymorphism was rare in the population studied. The occurrence of RAVs was common, with predominance in GT1a. However, the variants observed were those associated with low-level of resistance to PIs, facilitating the use of these drugs in this special group of patients.

Introdução: Os inibidores da protease NS3 (IPs) foram os primeiros antivirais específicos para o tratamento do vírus C (HCV). A combinação dos IPs de segunda onda com outras drogas de ação direta permitiu a utilização de regimes de tratamento Interferon free (IFN-free) para pacientes com doença renal crônica (DRC) dialítica e transplantados renais (TxR), populações com limitações ao uso do IFN e ribavirina (RBV). Porém, a ocorrência de variantes associadas à resistência (RAVs) aos IPs, tanto basais quanto induzidas pela terapia, têm resultado na falência de muitas estratégias de tratamento. Objetivos: Estimar a prevalência das RAVs aos IPs e especialmente aos de segunda onda e do polimorfismo Q80K em pacientes com DRC em hemodiálise (HD) e TxR infectados pelo HCV e determinar a associação dessas mutações com os subtipos do GT1. Metodologia: estudo transversal quatitativo, realizado por meio de entrevista, revisão de prontuário e coleta de soro. Foram incluídos pacientes infectados pelo HCV com DRC em HD e TxR portadores do HCV- GT1. Realizada amplificação e sequenciamento da região NS3 do HCV com sequenciador automático ABI 3500. As sequências foram analisadas quanto à presença de substituições previamente identificadas, capazes de conferir resistência aos IPs de primeira e segunda onda. Os dados foram analisados através do pacote estatístico SPSS. Resultados: O sequenciamento direto da protease NS3 foi realizado em 67 pacientes (32 HD e 35 TxR). As RAVs aos IPs foram encontradas em 18% dos pacientes, com seguinte distribuição: V55A (9%), V36L (1,5%), T54S (1,5%), S122N (1,5%), I170L (1,5%), M175L (1,5%) e apenas 1,5% dos pacientes apresentava polimorfismo Q80K. A frequência dessas RAVs foi duas vezes maior no HCV-GT1a (25%) em relação ao HCV-GT1b (9,7%), embora sem diferença estatística. As RAVs foram detectadas em 20% de pacientes virgens de tratamento e em 15,6% dos experimentados a Peg-IFN+RBV (p=0,64). Em adição, não se detectou nenhuma RAV que conferisse alta resistência aos IPs. Conclusão: O polimorfismo Q80K foi infrequente na população de pacientes em HD e TxR. Embora o achado de RAVs tenha sido frequente nesta população, com predomínio no HCV-GT1a, a maioria das RAVs encontradas apresenta baixo poder inibitório aos IPs e estão relacionadas aos IPs de primeira onda, facilitando o uso dos IPs de segunda onda na população estudada.