Análise da correlação genótipo-fenótipo na homocistinúria
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Data
2016-09-30
Autores
Silva, Jose Araujo de Oliveira [UNIFESP]
Orientadores
Pesquero, Joao Bosco [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
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Resumo
Classical homocystinuria is an inborn error of metabolism (IEM), autosomal recessive and caused by a deficiency of the enzyme cystathionine ?-synthase (CBS) whose function is to convert the amino acid methionine to cysteine. The CBS gene is located on chromosome 21q22.3, and currently are more than 180 mutations described. The enzyme deficiency results in the elevated plasma levels of homocysteine and methionine, decreased levels of cysteine, and the most common clinical manifestations are: ocular diseases, lens luxation being the most frequent, mental retardation, psychiatric disorders, deformities skeletal such as scoliosis and vascular problems, which is the most common cause of morbidity and mortality in patients with homocystinuria. The aim of this project was carried out molecular diagnosis and correlate genotype with phenotype in patients with clinical diagnosis of classical homocystinuria. Result: the molecular analysis of 20 patients (18 uncorrelated) resulted in nine mutations; seven pathogenic and described as causing classical homocystinuria and two undescribed (G351R and L364V). The most prevalent in this sample was G151R in five patients (one with heterozygous L364V), then with three each respectively: R379W; T191M; W323X. The I278T and T353M mutations present in two patients each; the E302K, G351R and L364V mutations were observed in only one patient each one. We did not find the G307S this population. Most mutations in the affected allele were found in homozygous (80%). The mutations I278T, T191M, W323X, E302K, G151R described in the literature did not have the same frequency in our sample, but the same genotype and phenotype correlations were observed (mild to moderate). The G351R and E302K mutations confer a phenotype of nonresponsiveness to vitamin B6. Patients with W379W and T353M mutations had moderate phenotype, which differ from the literature. The new G351 mutation was classified as severe and L364V moderate. Conclusion: Our article is the first to associate genotype and phenotype in patients with homocystinuria in Brazil. However, despite our pioneering, we must be careful with some particular aspects of the sample, such as the small number of patients analyzed and high rates of miscegenation of the Brazilian population. The genotype and phenotype correlation is complex and depends on numerous factors such as the establishment of criteria for the classification of the phenotype; age at diagnosis; adherence to treatment; mutations well described and prevalent in countries with miscegenation. So there is need for further studies so that we can correlate more reliably genotype to phenotype these patients.
A homocistinúria clássica é um erro inato do metabolismo (EIM), de herança autossômica recessiva e causada pela deficiência da enzima cistationina ?-sintase (CBS), cuja função é converter o aminoácido metionina em cisteína. O gene que codifica a CBS está localizado no cromossomo 21q22.3, sendo que atualmente estão descritas mais de 180 mutações relacionadas à homocistinúria. A deficiência enzimática tem como consequência a elevação dos níveis plasmáticos da homocisteína e da metionina, diminuição dos níveis da cisteína, e as manifestações clínicas associadas mais frequentes são: alterações oculares, sendo a luxação do cristalino a mais frequente, retardo mental, alterações psiquiátricas, deformidades esqueléticas como escoliose e problemas vasculares, sendo esta a causa mais comum de morbidade e mortalidade em pacientes com homocistinúria. O objetivo deste projeto foi padronizar e realizar o diagnóstico molecular em pacientes com diagnóstico clínico de homocistinúria clássica e tentar estabelecer uma correlação entre o genótipo e o fenótipo nesses pacientes. Resultado: a análise molecular dos 20 pacientes (18 não correlacionados) resultou na determinação de nove mutações, dentre elas sete patogênicas e descritas como causadoras da homocistinúria clássica e duas não descritas (G351R e L364V). A mutação mais prevalente nesta amostra foi a G151R, encontrada em cinco pacientes (um deles em heterozigose composta com a L364V), seguida das mutações T191M, W323X e R379W, as quais foram encontradas cada uma em três pacientes. As mutações I278T e T353M apresentaram-se em dois pacientes cada uma e as mutações E302K, G351R e L364V foram observadas em apenas um paciente cada. A maioria das mutações foi encontrada em homozigose (80%). Os pacientes com as mutações G151R, T191M, I278T, W323X e E302K apresentaram as mesmas correlações genótipo e fenótipo observadas na literatura (leve e moderada). As mutações G351R e E302K conferiram um fenótipo de não responsividade à vitamina B6. Os pacientes com as mutações W379W e T353M apresentaram fenótipo moderado, o que diferiu dos dados da literatura. A nova mutação G351 foi classificada como grave e a L364V moderada. Conclusão: O nosso trabalho é o primeiro a relacionar o genótipo e fenótipo em pacientes com homocistinúria no Brasil. Entretanto, apesar de nosso pioneirismo, devemos ter cuidado com alguns aspectos particulares dessa amostra, tais como o pequeno número de pacientes analisados e altos índices de miscigenação da população brasileira. A correlação do genótipo e fenótipo é complexa e depende de inúmeros fatores tais como a criação de critérios para a classificação do fenótipo; a idade do diagnóstico; a adesão do paciente ao tratamento; mutações bem descritas e prevalentes em outros países com miscigenação. Portanto, há necessidade de mais estudos para que possamos correlacionar de forma mais fidedigna o genótipo ao fenótipo destes pacientes.
A homocistinúria clássica é um erro inato do metabolismo (EIM), de herança autossômica recessiva e causada pela deficiência da enzima cistationina ?-sintase (CBS), cuja função é converter o aminoácido metionina em cisteína. O gene que codifica a CBS está localizado no cromossomo 21q22.3, sendo que atualmente estão descritas mais de 180 mutações relacionadas à homocistinúria. A deficiência enzimática tem como consequência a elevação dos níveis plasmáticos da homocisteína e da metionina, diminuição dos níveis da cisteína, e as manifestações clínicas associadas mais frequentes são: alterações oculares, sendo a luxação do cristalino a mais frequente, retardo mental, alterações psiquiátricas, deformidades esqueléticas como escoliose e problemas vasculares, sendo esta a causa mais comum de morbidade e mortalidade em pacientes com homocistinúria. O objetivo deste projeto foi padronizar e realizar o diagnóstico molecular em pacientes com diagnóstico clínico de homocistinúria clássica e tentar estabelecer uma correlação entre o genótipo e o fenótipo nesses pacientes. Resultado: a análise molecular dos 20 pacientes (18 não correlacionados) resultou na determinação de nove mutações, dentre elas sete patogênicas e descritas como causadoras da homocistinúria clássica e duas não descritas (G351R e L364V). A mutação mais prevalente nesta amostra foi a G151R, encontrada em cinco pacientes (um deles em heterozigose composta com a L364V), seguida das mutações T191M, W323X e R379W, as quais foram encontradas cada uma em três pacientes. As mutações I278T e T353M apresentaram-se em dois pacientes cada uma e as mutações E302K, G351R e L364V foram observadas em apenas um paciente cada. A maioria das mutações foi encontrada em homozigose (80%). Os pacientes com as mutações G151R, T191M, I278T, W323X e E302K apresentaram as mesmas correlações genótipo e fenótipo observadas na literatura (leve e moderada). As mutações G351R e E302K conferiram um fenótipo de não responsividade à vitamina B6. Os pacientes com as mutações W379W e T353M apresentaram fenótipo moderado, o que diferiu dos dados da literatura. A nova mutação G351 foi classificada como grave e a L364V moderada. Conclusão: O nosso trabalho é o primeiro a relacionar o genótipo e fenótipo em pacientes com homocistinúria no Brasil. Entretanto, apesar de nosso pioneirismo, devemos ter cuidado com alguns aspectos particulares dessa amostra, tais como o pequeno número de pacientes analisados e altos índices de miscigenação da população brasileira. A correlação do genótipo e fenótipo é complexa e depende de inúmeros fatores tais como a criação de critérios para a classificação do fenótipo; a idade do diagnóstico; a adesão do paciente ao tratamento; mutações bem descritas e prevalentes em outros países com miscigenação. Portanto, há necessidade de mais estudos para que possamos correlacionar de forma mais fidedigna o genótipo ao fenótipo destes pacientes.
Descrição
Citação
SILVA, Jose Araujo de Oliveira. Análise da correlação genótipo-fenótipo na homocistinúria. 2016. 77 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas: Biologia Molecular) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2016.