PPG - Biologia Estrutural e Funcional

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https://hdl.handle.net/11600/61133

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Navegando PPG - Biologia Estrutural e Funcional por Palavras-chave "22q11.2"

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    Acesso aberto (Open Access)
    Impacto das variações de número de cópias (CNVs) da região 22q11.2 na população geral e atuação de CNVs modificadoras na síndrome da deleção 22q11.2
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-01-24) Souza, Malú Zamariolli de [UNIFESP]; Melaragno, Maria Isabel de Souza Aranha [UNIFESP]; Dantas, Anelisa Gollo [UNIFESP]; Oliveira, Mariana Moysés [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/5819743679780211; http://lattes.cnpq.br/0810194594683790; http://lattes.cnpq.br/0678071850781758; http://lattes.cnpq.br/4425738050291354
    A região 22q11.2 é altamente complexa e predisposta à ocorrência de rearranjos genômicos como deleções e duplicações. Essas variantes genéticas, as chamadas variações de número de cópias (CNVs), têm o potencial de acarretar traços leves e moderados na população geral como também culminar em fenótipos mais graves, característicos de síndromes clínicas. Na presente tese, múltiplas abordagens foram aplicadas na tentativa de ampliar a compreensão acerca de diversos aspectos relacionados à região 22q11.2. No primeiro estudo, objetivou-se identificar CNVs modificadoras, fora da região 22q11.2, para os defeitos cardíacos congênitos (DCC) em uma coorte de 117 pacientes com a síndrome da deleção 22q11.2 (SD22q11.2). Após a detecção de CNVs a partir da metodologia de SNP- array e controle de qualidade, foram identificadas 50 CNVs em 38 pacientes. O conteúdo gênico dessas CNVs e as vias biológias relacionadas foram examinados sendo esses comparados entre os pacientes com e sem DCC. Verificamos que genes afetados por CNVs em pacientes com DCC estavam enriquecidos para vários termos funcionais relacionados à ubiquitinação, sítios de ligação de fator de transcrição e alvos de miRNA, destacando a complexidade do fenótipo. Genes relacionados ao desenvolvimento e à patogênese cardíaca foram identificados em ambos os grupos de pacientes. Esses genes e vias enriquecidas podem indicar novos modificadores do fenótipo cardíaco em pacientes com SD22q11.2. No segundo estudo aqui apresentado, o impacto de CNVs na região 22q11.2 em diferentes fenótipos foi avaliado na coorte populacional do UK Biobank (N = 405.324 indivíduos). Para isso, termos do banco Human Phenotype Ontology (HPO) associados a algum dos 90 genes abrangidos pela região 22q11.2 foram mapeados, chegando-se a 170 fenótipos disponíveis no UK Biobank. Em seguida, foi avaliada a associação entre esses traços fenotípicos e o estado de número de cópias das sondas de SNP-array presentes na região 22q11.2. Foram encontradas associações significantes para 17 fenótipos em diferentes modelos, mostrando que duplicações e deleções agem sobre essas características por meio de mecanismos distintos. O efeito causal do nível de expressão dos genes presentes em 22q11.2 nas características associadas foi avaliado por meio da metodologia de transcriptome-wide mendelian randomization (TWMR), que revelou efeito do gene ARVCF no índice de massa corpórea e do gene DGCR6 no volume médio de plaquetas. Além disso, a abordagem de multivariable mendelian randomization (MVMR) sugeriu um papel predominante da pleiotropia horizontal para as CNVs da região. Juntos esses trabalhos fornecem novas evidências para aumentar a compreensão acerca da complexa região 22q11.2 e dos mecanismos envolvidos na variabilidade clínica da SD22q11.2.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Investigação de variantes genéticas em indivíduos com a síndrome da deleção 22q11.2 e seu efeito no fenótipo
    (Universidade Federal de São Paulo, 2022-09-15) Nunes Silva, Natalia Rodrigues [UNIFESP]; Melaragno, Maria Isabel de Souza Aranha [UNIFESP]; Dantas, Anelisa Gollo [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/5819743679780211; http://lattes.cnpq.br/0678071850781758; http://lattes.cnpq.br/1313423739544412
    A síndrome de deleção 22q11.2 (SD22q11.2) resulta de deleções de segmentos do cromossomo 22 em hemizigose, sendo a síndrome de microdeleção mais frequente observada em humanos. Nossos estudos, assim como outros na literatura, indicam que a síndrome de deleção 22q11.2 resulta em uma ampla variedade de sinais clínicos, como malformações cardíacas congênitas, características faciais típicas, escoliose, imunodeficiência e distúrbios psiquiátricos. Essa heterogeneidade fenotípica apresentada pelos pacientes é observada até mesmo entre membros da mesma família. Apesar de os genes sensíveis à dose localizados na região deletada serem os principais candidatos ao fenótipo, os mecanismos moleculares envolvidos na etiologia da variabilidade fenotípica da síndrome parecem ser mais complexos. Dessa maneira, tem sido sugerido que modificadores genéticos, como as variantes de nucleotídeo único (SNVs, do inglês, single nucleotide variants), fora da região deletada em 22q11.2, poderiam modificar a expressividade do fenótipo. Na presente tese, para uma melhor compreensão de modificadores genéticos envolvidos na heterogeneidade fenotípica da SD22q11.2, foi desenhado um painel de genes composto de nove genes candidatos para a SD22q11.2. Foram sequenciados 60 pacientes brasileiros com a SD22q11.2 e as variantes identificadas foram submetidas à análise in silico que identificou seis variantes deletérias, sendo quatro SNVs e duas indels. Essas variantes foram posteriormente associadas com as características clínicas dos pacientes em que elas foram identificadas, corroborando seu possível papel como modificadores genéticos. Ainda, de forma a se identificar variantes genéticas que influenciam a expressividade de escoliose, característica frequente na SD22q11.2, utilizamos summary statistics de GWAS já disponibilizados pela comunidade cientifica para alimentar modelos de predição de escoliose na SD22q11.2. Também foi avaliado o papel de variantes comuns para o fenótipo de escoliose na população em geral e o papel de variantes associadas a alterações imunológicas não sindrômicas na etiologia da escoliose idiopática. Os achados indicam que a escoliose idiopática compartilha contexto genético com a doença inflamatória de Bowel e Chron, e que é possível predizer a presença de escoliose na nossa coorte brasileira de 98 pacientes com a SD22q11.2 por meio de modelos de aprendizado de máquina treinados em dados de SNP-array de 2.966 pacientes com escoliose idiopática. Dessa forma, foi possível a correlação dos dados obtidos com o fenótipo dos pacientes de forma a se conhecer melhor os fatores genéticos envolvidos na heterogeneidade clínica da SD22q11.2, e ainda, na escoliose idiopática na população em geral