Navegando por Palavras-chave "Paracoccidiodies brasiliensis"

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    Acesso aberto (Open Access)
    Ação de agonistas do receptor Liver-X (LXR) sobre a depleção de células mieloides supressoras (MDSCs) no fígado de camundongos infectados com o fungo Paracoccidioides brasiliensis
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-12-11) Santos, Bianca Vieira dos [UNIFESP]; Loures, Flávio Vieira [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1228226400148048; http://lattes.cnpq.br/8350114542558801
    Na paracoccidioidomicose (PCM), uma micose sistêmica prevalente na América Latina, pesquisas anteriores revelaram que a resposta imunológica dos hospedeiros é fortemente controlada por diversos mecanismos supressores, mediados por células dendríticas plasmocitoides, células T reguladoras e a enzima 2,3-indoleamina dioxigenase-1 (IDO-1). A IDO-1 demonstrou sua eficácia ao coordenar efeitos imunossupressores tanto local quanto sistemicamente, promovendo o recrutamento e a ativação de células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs). Essas células desempenham um papel crucial na regulação das respostas imunológicas e na reparação tecidual em indivíduos saudáveis, expandindo-se rapidamente durante estados patológicos. Estudos prévios indicaram que a ativação dos receptores Liver-X (LXR), mediante o uso de agonistas em modelos experimentais de câncer e tuberculose, resultou na redução da frequência de MDSCs e no aumento das respostas de células T nos órgãos afetados. Esse efeito levou a melhorias nas respostas imunológicas em ambas as condições patológicas. Em nosso modelo, os agonistas de LRX, GW3965 (GW) e T09013 (T0), falharam em depletar as MDSCs no pulmão, porém houve aumento de citocinas inflamatórias no fígado, o que nos levou a investigar a ação dos agonistas para o LXR sobre as MDSCs no fígado. Para tanto, camundongos C57BL/6 foram infectados com o fungo Paracoccidiodies brasiliensis e após duas e oito semanas de infecção a presença de PMN- e M-MDSCs e outros leucócitos foram estudados no fígado. Ademais, o curso da doença foi investigado por experimentos de UFC. Os resultados obtidos demonstraram que houve uma depleção parcial das PMN-MDSCs nos animais infectados e tratados com os agonistas no protocolo de 2 semanas. Além disso, houve uma melhora na resposta imune, principalmente no grupo tratado com T0, evidenciada por uma resposta Th17 mais robusta e enfraquecimento de repostas prejudicais ao hospedeiro do tipo Th2. Apesar dessa melhora, não houve redução fúngica no fígado. Além disso, não ocorreu depleção de outras células mieloides, como células dendríticas, macrófagos e neutrófilos, o que sugere que a depleção de PMN-MDSCs ocorreu de forma específica. Contudo, os dados não se repetiram no protocolo de 8 semanas de infecção. Com isso, podemos inferir que a administração de T0 demonstrou eficácia na redução das PMN-MDSCs, comprometendo a supressão de linfócitos T, evidenciando este protocolo de estudo como um modelo eficaz em depletar PMN-MDSCs no fígado na fase aguda da doença.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Ação de agonistas do receptor Liver-X sobre a depleção de células mieloides supressoras na Paracoccidioidomicose pulmonar murina
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-08-02) Santos, Thaís Pirola dos [UNIFESP]; Loures, Flávio Vieira [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1228226400148048; http://lattes.cnpq.br/3607479063744080
    Na paracoccidioidomicose (PCM), a micose sistêmica mais frequente na América Latina, estudos prévios revelaram que a imunidade dos hospedeiros é fortemente regulada por diversos mecanismos supressores mediados por células dendríticas plasmocitoides, pela enzima 2,3 indoleaminadioxigenase (IDO1) e células T reguladoras (Treg). Em tumores, a atividade da IDO1 foi demonstrada ao orquestrar efeitos imunossupressores locais e sistêmicos através do recrutamento e ativação de células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs), uma população heterogênea de células mieloides com uma forte capacidade de suprimir respostas de células T. Essas células regulam as respostas imunes e o reparo tecidual em indivíduos saudáveis e se expandem rapidamente durante uma infecção microbiana e em tumores. No entanto, o envolvimento das MDSCs na PCM permanece inexplorado, principalmente devido às escassas ferramentas experimentais que sejam capazes de depletar essa população celular especificamente. Recentes estudos demonstraram que a ativação de receptores Liver-X, com a utilização de agonistas, em modelos experimentais de câncer e na tuberculose, resultou na diminuição da frequência das MDSCs e aumentou a frequência de células T, o que levou a uma melhora na resposta imunológica em ambos os modelos. Essa diminuição específica das MDSCs, via ativação de receptores Liver-X em pacientes com câncer e em modelos experimentais com a Mycobaterium turberculosis, nos levou a propor este estudo que visa verificar a ação dos agonistas GW3965 e T0901317 sobre a depleção das MDSCs em camundongos C57BL/6 infectados com o fungo Paracoccidiodies brasiliensis. Aqui, pudemos demonstrar que o agonista GW3965 não foi efetivo em reduzir o número de MDSCs nos pulmões infectados. Por outro lado, o agonista T0901317 destacou-se na redução de MDSCs monocíticas, o que levou a um aumento da resposta de células T, com aumento da proliferação, ativação e diferenciação dos linfócitos T nos pulmões de camundongos infectados e tratados por 2 semanas com essa droga. Além disso, o tratamento com o agonista T0901317 levou a uma melhora da doença no fígado, que apresentou menor carga fúngica. O mesmo não foi observado nos pulmões. Dessa forma, a depleção parcial de MDSCs promovida pelo T0901317 demonstrou influenciar na resposta imune contra a PCM apenas no fígado, em que a redução, apesar de discreta, dessa população celular resultou em uma doença menos grave, associada a um perfil equilibrado entre a resposta inflamatória e anti-inflamatória - essencial para uma resposta adequada na PCM.