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    Acesso aberto (Open Access)
    Avaliação de modelos de dissolução in silico em comprimidos de etodolaco e sua capacidade de predição in vivo
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-05-28) Gomide, Larissa Lopes Rodrigues [UNIFESP]; Duque, Marcelo Dutra [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7085580900560038; https://lattes.cnpq.br/5258234059770403
    O etodolaco é um fármaco pertencente à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), apresentando solubilidade dependente do pH. O objetivo deste trabalho foi comparar as abordagens Z-Factor e P-PSD na modelagem da dissolução do medicamento etodolaco, por meio de simulações em computador. Foram conduzidos ensaios de dissolução do medicamento Flancox® 400 mg, medicamento referência no Brasil, sob diferentes condições de pH (5,5, 6,0, 6,4 e 6,8). Os perfis de dissolução foram modelados por meio dos modelos Z-Factor e P-PSD, cujos resultados foram incorporados no software GastroPlus® e utilizados para simular as curvas plasmáticas correspondentes e estudos de bioequivalência virtuais. O modelo de Z-factor quando utilizado individualmente, apresenta resultados de bioinequivalência ao medicamento referência em dois pHs. Por outro lado, quando calculado o Z-factor através de um valor único, a bioequivalência é comprovada. Além disso, pela avaliação do modelo de P-PSD, também encontrou-se resultados positivos para bioequivalência, sendo possível concluir que a avaliação de diferentes modelos de dissolução para comprimidos de liberação imediata é capaz de capturar alterações de especificação do fármaco e do medicamento avaliado, sendo relevante frente à questões regulatórias.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Desenvolvimento e avaliação da relevância in vivo de métodos de dissolução para comprimidos de rivaroxabana por meio de simulações em computador
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-10-25) Lauro, Eduardo Nabais de Carvalho [UNIFESP]; Duque, Marcelo Dutra [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7085580900560038; http://lattes.cnpq.br/8304576894016476
    O ensaio de dissolução é uma ferramenta fundamental para verificar o desempenho dos medicamentos in vitro, e, ao longo dos anos, tem mostrado ter também uma grande relevância in vivo. O objetivo desse projeto foi desenvolver um método de dissolução, para o produto Xarelto®, comprimidos de liberação imediata contendo rivaroxabana na dose de 20 mg, que apresentasse relevância in vivo, por meio de simulações em computador. No capítulo 1 é apresentada uma revisão bibliográfica sobre o emprego do ensaio de dissolução na isenção dos estudos de biodisponibilidade entre as principais agências reguladoras, sobre os principais desafios para o desenvolvimento de um método de dissolução e sobre a importância dos métodos de dissolução in silico. O capítulo 2 trata do desenvolvimento de método de dissolução para comprimidos contendo rivaroxabana 20 mg, onde foram delineadas diferentes condições de dissolução em aparato 2, variando a velocidade de rotação e a concentração de tensoativo. No capítulo 3, é abordada a estratégia de Modelagem Biofarmacêutica Baseada em Fisiologia (PBBM) para avaliação da relevância clínica dos métodos de dissolução desenvolvidos, empregando simulações em computador no programa GastroPlus®. Através desse trabalho, foi verificado, por meio de estudos de bioequivalência virtual, que o método de dissolução empregando aparato 2 a 60 rpm e 900 mL de solução tampão acetato pH 4,5 contendo 0,15% de lauril sulfato de sódio, foi o mais relevante clinicamente. Esse método continha a menor concentração de lauril sulfato de sódio e passava no estudo de bioequivalência virtual, tanto no estado de jejum como alimentado. Foi possível ainda verificar a capacidade discriminativa desse método por meio de simulações utilizando o programa de computador DDDPlus™, em relação a alterações em atributos de qualidade como tamanho de partícula do fármaco e tempo de desintegração dos comprimidos. Foi estabelecido que a especificação de dois pontos Q = 65% em 15 minutos e Q = 80% em 60 minutos é capaz de discriminar lotes bioequivalentes de lotes não bioequivalentes. A aplicação de PBBM pode ser utilizada para se obter um método de dissolução clinicamente relevante e com adequada capacidade discriminativa para comprimidos de liberação imediata contendo rivaroxabana 20 mg, tanto em condições de jejum quanto alimentado.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Modelagem biofarmacêutica baseada em fisiologia aplicada ao desenvolvimento de comprimidos de liberação prolongada contendo cetoprofeno
    (Universidade Federal de São Paulo, 2022-07-20) Viezzer, Caio Domingues [UNIFESP]; Duque, Marcelo Dutra [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7085580900560038; http://lattes.cnpq.br/4510928718980998
    Recentemente, vem havendo um aumento no emprego de métodos computacionais (in silico) para o desenvolvimento de medicamentos e/ou aplicações regulatórias. Entre os principais desafios encontrados pelas indústrias farmacêuticas, está o desenvolvimento de formas farmacêuticas de liberação prolongada que possam liberar o fármaco adequadamente. O objetivo deste trabalho foi construir um modelo biofarmacêutico baseado em fisiologia (PBBM) e aplicá-lo ao desenvolvimento de comprimidos de cetoprofeno (CTP) de liberação prolongada. Para isso, foi utilizado o programa de computador GastroPlus®. O modelo PBBM para o CTP foi construído usando dados farmacocinéticos, in silico e in vitro. Os perfis de dissolução in vitro de quatro formulações de comprimidos matriciais de liberação prolongada de CTP (FM1, FM2, FM3 e FM4) e do produto referência (Profenid® Retard 200 mg), bem como a curva de concentração plasmática deste, foram obtidos da literatura. Foi estabelecida relação in vitro-in vivo (RIVIV) para cada perfil de dissolução in vitro. FM1 exibiu o melhor valor de coeficiente de determinação (R2 = 0,809) na RIVIV. A composição desta formulação foi reproduzida no programa de computador DDDPlus™. Foram obtidos 25 perfis de dissolução virtuais (VT), correspondentes a variações da quantidade de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) K4M. O perfil VT1, que corresponde à formulação com 24,90 mg (5,38%) do polímero, foi o que mostrou maior R2 = 0,836 na RIVIV. Essa formulação foi submetida a um estudo de bioequivalência virtual, mostrando ser bioequivalente ao medicamento referência Profenid Retard® 200 mg no estado de jejum. Portanto, foi possível aplicar um modelo PBBM ao desenvolvimento de comprimidos de liberação prolongada contendo cetoprofeno, de forma a obter uma formulação bioequivalente ao medicamento referência, demonstrando o grande potencial desse tipo de tecnologia para as indústrias farmacêuticas.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Modelo biofarmacêutico baseado em fisiologia (PBBM) aplicado ao desenvolvimento de formulações de liberação prolongada contendo cloridrato de ciclobenzaprina
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-05-25) Santos, Everton Miranda dos [UNIFESP]; Duque, Marcelo Dutra [UNIFESP]; Issa, Michele Georges; http://lattes.cnpq.br/0567443515764157; http://lattes.cnpq.br/7085580900560038; http://lattes.cnpq.br/2290307535439974
    Modelos biofarmacêuticos baseados em fisiologia - PBBM sofreram grandes avanços nas últimas décadas. Emergindo como ferramentas fundamentais no desenvolvimento de formulações orais, por sua capacidade de simulação e predição de parâmetros farmacocinéticos. Sua utilização permite economizar tempo e recursos nas fases iniciais de desenvolvimento, auxiliando os profissionais: na escolha de moléculas promissoras, no desenvolvimento de formulações que atendam a requisitos de biodisponibilidade e/ou bioequivalência, e no estabelecimento da correlação entre os dados de dissolução in vitro e os dados farmacocinéticos observados in vivo. O presente trabalho traz o desenvolvimento, a validação e aplicação de um modelo PBBM no desenvolvimento de formulação de liberação prolongada contendo cloridrato de ciclobenzaprina. Partindo de dados físico-químicos, biofarmacêuticos e farmacocinéticos, o programa de computador GastroPlus® foi utilizado para desenvolver um modelo capaz de predizer os níveis plasmáticos alcançados após administração oral do fármaco. Foi possível estabelecer uma relação in vitro/in vivo - RIVIV utilizando dados experimentais de dissolução e a curva plasmática disponíveis em literatura para o medicamento referência, subsidiando, juntamente com o modelo PBBM, o estabelecimento de um espaço seguro de dissolução, região na qual observa-se resultados positivos em ensaios de bioequivalência simulada. Este, por sua vez, foi utilizado como alvo no desenvolvimento de formulações de liberação prolongada contendo cloridrato de ciclobenzaprina, que apresentassem desempenho in vivo comparáveis ao medicamento referência.