Navegando por Palavras-chave "CNVs"

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    Acesso aberto (Open Access)
    Investigação citogenômica e caracterização dos pontos de quebra de cariótipos com material adicional nos cromossomos autossomos
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-10-30) Rodrigues, Priscila Soares [UNIFESP]; Melaragno , Maria Isabel de Souza Aranha [UNIFESP]; Bellucco, Fernanda Teixeira da Silva [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/8134165484536116; http://lattes.cnpq.br/0678071850781758; https://lattes.cnpq.br/5334541122827100
    Introdução: Rearranjos cromossômicos que envolvem material adicional em indivíduos com alterações fenotípicas frequentemente resultam em trissomia parcial, muitas vezes acompanhada de monossomia parcial. Objetivo: Caracterizar rearranjos cromossômicos e analisar as características genômicas presentes em regiões que flanqueiam os pontos de quebra em pacientes com material adicional em um cromossomo autossômico. Métodos: Foram estudados 31 pacientes com material cromossômico adicional e alterações fenotípicas diversas. Foram aplicadas as seguintes técnicas: cariótipo, análise cromossômica por microarray, hibridação in situ por fluorescência (FISH) e amplificação multiplex de sondas dependentes de ligação (MLPA). Análises in silico foram utilizadas para avaliar os compartimentos cromossômicos, as regiões de DNA repetitivo e duplicações segmentares nas regiões dos pontos de quebra. Resultados: Diferentes alterações estruturais foram identificadas, incluindo seis duplicações em tandem, 19 cromossomos derivados de translocações, dois rearranjos intracromossômicos, um cromossomo recombinante de inversão, dois dicêntricos e uma triplicação. Em 16 dos 19 pacientes com cromossomos derivados de translocações, um segmento deletado foi identificado em associação com a duplicação. Os 31 rearranjos resultaram em 47 CNVs que envolveram um total de 52 pontos de quebra cromossômicas, sendo que houve 30 duplicações, 16 deleções e uma triplicação. O estudo de trios revelou que 54,5% dos rearranjos surgiram como mutações de novo, 31,9% foram herdados maternalmente e 13,6% herdados paternalmente de translocações balanceadas ou inversões. A análise dos pontos de quebra mostrou que 22 deles estavam em regiões que se sobrepõe ao compartimento A, 25 corresponderam ao compartimento B e cinco não estavam presentes em regiões de compartimentos cromossômicos definidos. Não houve preferência das quebras quanto aos compartimentos A ou B, da mesma forma que não foi verificada preferência quanto à localização de ambos os pontos de quebra de um rearranjo em um mesmo compartimento cromossômico. Além disso, 14 pacientes apresentaram pontos de quebra em regiões de duplicações segmentares e/ou em regiões de DNA repetitivo. Conclusão: O estudo de pacientes com material cromossômico adicional, utilizando diferentes técnicas citogenômicas, possibilitou a caracterização de diferentes tipos de rearranjos estruturais, a determinação da origem parental e a análise da arquitetura genômica das regiões dos pontos de quebra.
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    Restrito
    Investigação de possíveis modificadores genéticos em pacientes com a síndrome da deleção 22q11.2
    (Universidade Federal de São Paulo, 2022) Nunes, Beatriz de Carvalho [UNIFESP]; Melaragno, Maria Isabel de Souza Aranha [UNIFESP]; Dantas, Anelisa Gollo [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/5819743679780211; http://lattes.cnpq.br/0678071850781758; http://lattes.cnpq.br/1178520196643807
    A síndrome da deleção 22q11.2 é causada pela perda de segmentos de DNA de uma região do cromossomo 22 que contém low copy repeats (LCRs), ou duplicações segmentais, sendo mais frequentes as deleções de 3 Mb e 1,5 Mb de DNA. É a mais frequente síndrome de microdeleção, com incidência entre 1:3000 e 1:6000 nascidos vivos, e apresenta expressão fenotípica muito heterogênea, desde condições graves com risco a vida até fenótipos menos graves. Essa variabilidade fenotípica parece não estar relacionada ao tamanho das deleções, sendo muito variável mesmo em pacientes com deleções semelhantes e em pacientes da mesma família. Apesar de os genes sensíveis à dose mapeados na região deletada serem os principais candidatos ao fenótipo, sugere-se que mecanismos mais complexos tenham papel no fenótipo da síndrome. Um destes é a presença de modificadores genéticos em outras regiões do genoma, que podem modificar a gravidade do fenótipo estabelecido pela deleção da região 22q11.2. Esses fatores ainda são pouco conhecidos, mas sugere-se a participação de variações do número de cópias (CNVs - copy number variation) e de variantes de nucleotídeo único (SNVs - single nucleotide variant), localizadas em diversas regiões do genoma. Sendo assim, este trabalho teve como objetivos avaliar a herança de CNVs em trios (probando com deleção 22q11.2, pai e mãe) e duplas paciente-progenitor, validar uma variante previamente identificada pelo nosso grupo de pesquisa, localizada no gene JAM3 e relacionada ao fenótipo cardíaco da síndrome, e avaliar a contribuição das CNVs e da variante como modificadores do fenótipo nos pacientes. Para tanto, foram realizadas as técnicas de SNP-array e sequenciamento de Sanger, assim como análise de bioinformática. Em 11 duplas paciente-progenitor e 6 trios, 257 CNVs fora da região 22q11.2 foram anotadas, estando 102 presentes nos probandos e 155 nos progenitores. Das CNVs dos probandos, 47 eram herdadas, 10 eram de novo e 45 não tinham herança definida. 266 genes foram anotados nas CNVRs dos probandos, os genes SMUF1, SPTA1, KANSL1 e SCAPER puderam ser correlacionados ao fenótipo de alguns pacientes. A variante no gene JAM3 foi encontrada em heterozigose em 15 pacientes, em homozigose em 2 pacientes e não foi encontrada em 18 pacientes. Os resultados permitiram sugerir novos genes como possíveis modificadores genéticos na síndrome da deleção 22q11.2 e estabelecer a frequência da variante no gene JAM3 nos pacientes que compõem nossa coorte.