Análise quantitativa e avaliação da estabilidade de mebendazol (Formas A e C) em suspensões por difração de raios X em pó utilizando o método Rietveld

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dc.contributor.advisorCuffini, Silvia Lucia [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coFandaruff, Cinira
dc.contributor.advisor-coLatteshttp://lattes.cnpq.br/8798903082681874pt_BR
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/1508800998903956pt_BR
dc.contributor.authorTicona, Julian [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/9411859719522984pt_BR
dc.date.accessioned2022-04-12T16:22:59Z
dc.date.available2022-04-12T16:22:59Z
dc.date.issued2021-09-09
dc.description.abstractO controle das diferentes formas sólidas nos insumos farmacêuticos ativos (IFAs) é um desafio para a indústria farmacêutica. O Mebendazol (MBZ) é um anti-helmíntico de amplo espectro, indicado no tratamento de parasitoses, e apresenta as formas polimórficas A, B e C. Estes polimorfos exibem diferenças significativas nas propriedades de dissolução, as quais provocam alterações consideráveis no efeito terapêutico, sendo a Forma A semelhante ao placebo. O problema se agrava porque as farmacopeias apresentam discrepâncias no controle do polimorfismo em MBZ. Constatou-se que as farmacopeias Europeia e Britânica indicam a Forma C para uso como matéria-prima, entretanto, as farmacopeias dos Estados Unidos e a Brasileira, nada mencionam a respeito. Além disso, não há relatos a respeito de estudos de estabilidade polimórfica em suspensões farmacêuticas, em particular nas condições de temperatura e umidade preconizadas pela indústria farmacêutica. O objetivo do trabalho foi avaliar a estabilidade polimórfica de MBZ em suspensões e a cinética de transformação a partir da quantificação dos polimorfos A e C, de modo a melhorar o controle de matérias-primas e formulações. As amostras para o estudo foram preparadas com diferentes concentrações iniciais de referência da Forma A (1%, 5%, 10%, 20% e 30% m/m). Estas amostras foram armazenadas no período de 1 a 24 meses em condições de estabilidade prolongada (EP30°C/75%UR) e de 1 a 6 meses nas condições de estabilidade acelerada (EA40°C/75%UR). Um método foi desenvolvido e validado para realizar o processo de secagem e quantificação das Formas A e C nas amostras em suspensão. A coleta de dados foi realizada por difração de raios-X em pó (DRXP), e para a quantificação de fases foi utilizado o método de Rietveld e o programa Topas. Os requerimentos da indústria farmacêutica foram cumpridos para a realização destas medidas. A equação de Avrami foi usada para determinar os parâmetros cinéticos. Verificou-se a presença da Forma A em todos os produtos de MBZ disponíveis comercialmente, nas diferentes formulações farmacêuticas, tanto para uso humano quanto veterinário. Fica evidente, portanto, que este é um problema vigente para a indústria farmacêutica. Nas suspensões, em condição de EP, demonstrou-se que um valor inicial calculado de 4±1% de Forma A provocou uma transformação completa de Forma C para a Forma A em 9 meses. Em todas as suspensões, em condição de EA, a transformação da Forma C em A foi concluída aos 3 meses. Na condição de EA, e para concentrações iniciais de referência de Forma A superiores (20 e 30%), observou-se, conforme esperado, um aumento na velocidade de transformação. Estes resultados demonstram que nas suspensões, formulação de uso pediátrico, a transformação polimórfica acontece em tempos consideravelmente inferiores àqueles estabelecidos pela indústria farmacêutica como tempo de validade do produto (2 anos). Este trabalho apresenta de maneira inédita, o estudo cinético da transformação polimórfica do MBZ em suspensões, assim como um método de quantificação por DRX-MR validado das Formas A e C de MBZ. Cabe, portanto, às agências reguladoras e às Farmacopeias do Brasil e de outros países, revisar e implementar modificações nas especificações vigentes para este fármaco.pt_BR
dc.description.abstractControlling the different solid forms in active pharmaceutical ingredients (APIs) is a challenge for the pharmaceutical industry. Mebendazole (MBZ) is a broad-spectrum API, indicated for the treatment of parasitosis, and has polymorphic forms A, B and C. These polymorphs exhibit significantly differences in dissolution properties, which cause considerable changes in therapeutic effect, Form A being similar to placebo. The problem is aggravated because the pharmacopoeias present discrepancies in the control of the MBZ polymorphism. It was proven that the European and British pharmacopoeias indicate Form C for use as a raw material, however, the United States and Brazilian pharmacopoeias do not mention it. Furthermore, there are no reports on polymorphic stability studies in suspensions, particularly under the temperature and humidity conditions recommended by the pharmaceutical industry. The objective of this work was to evaluate the polymorphic stability of MBZ in suspensions and the transformation kinetics from the quantification of polymorphs A and C, in order to improve the control of raw materials and formulations. Samples for the study were prepared with different starting reference concentrations of Form A (1%, 5%, 10%, 20% and 30% w/w). These samples were stored from 1 to 24 months under prolonged stability conditions (PS30°C/75%RH) and from 1 to 6 months under accelerated stability conditions (AS40°C/75%RH). A method was developed and validated to carry out the drying process and quantification of Forms A and C in suspension samples. Data collection was performed by powder X-ray diffraction (PXRD), and for the quantification of phases the Rietveld method and the Topas program (RM-Topas) were used. The requirements of the pharmaceutical industry were fulfilled to carry out these measures. Avrami's equation was used to determine the kinetic parameters. The presence of Form A was verified in all commercially available MBZ products, in different pharmaceutical formulations, both for human and veterinary use. It is evident, therefore, that this is a current problem for the pharmaceutical industry. In the suspensions, in PS condition, an initial calculated value of 4±1% of Form A was shown to cause a complete transformation from Form C to A within 9 months. In all suspensions, in AS condition, the transformation from Form C to A was completed at 3 months. In the AS condition, and for higher initial reference concentrations of Form A (20 and 30%), an increase in the transformation rate was observed, as expected. These results demonstrate that in suspensions, formulations for paediatric use, the polymorphic transformation takes place at considerably lower times than those established by the pharmaceutical industry as the product's shelf life (2 years). This work presents, in an unprecedented way, the kinetic study of the polymorphic transformation of MBZ in suspensions, as well as a validated method of quantification by RM-XRD of Forms A and C of MBZ. Therefore, it is up to regulatory agencies and Pharmacopoeias in Brazil and other countries to review and implement changes in the current specifications for this drug.pt_BR
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)pt_BR
dc.description.sponsorshipIDCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001pt_BR
dc.format.extent303 f.pt_BR
dc.identifier.citationTICONA, Julian. Análise quantitativa e avaliação da estabilidade de mebendazol (Formas A e C) em suspensões por difração de raios X em pó utilizando o método Rietveld. 2021. Dissertação (Mestrado em Ciências de Materiais) – Instituto de Ciência e Tecnologia, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, 2021.pt_BR
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/11600/63720
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulopt_BR
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccesspt_BR
dc.subjectMebendazolpt_BR
dc.subjectSuspensõespt_BR
dc.subjectPolimorfismopt_BR
dc.subjectQuantificaçãopt_BR
dc.subjectCinéticapt_BR
dc.subjectEstabilidadept_BR
dc.subjectMétodo de Rietveldpt_BR
dc.titleAnálise quantitativa e avaliação da estabilidade de mebendazol (Formas A e C) em suspensões por difração de raios X em pó utilizando o método Rietveldpt_BR
dc.title.alternativeQuantitative analysis and evaluation of stability of mebendazole (Forms A and C) by powder X-ray diffraction suspensions using the Rietveld methodpt_BR
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/masterThesispt_BR
unifesp.campusInstituto de Ciência e Tecnologia (ICT)pt_BR
unifesp.graduateProgramEngenharia e Ciência dos Materiaispt_BR
unifesp.knowledgeAreaCiência, engenharia e tecnologia de materiaispt_BR
unifesp.researchAreaMateriais e processos para aplicações industriaispt_BR
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