Navegando por Palavras-chave "Receptor, bradykinin B1"

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    Acesso aberto (Open Access)
    Aspectos moleculares envolvidos na nefrotoxicidade induzida pela cisplatina
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2017-05-31) Estrela, Gabriel Rufino [UNIFESP]; Araujo, Ronaldo de Carvalho [UNIFESP]; Câmara, Niels Olsen Saraiva [UNIFESP]; Barros, Carlos Castilho de [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/8098379714093877; http://lattes.cnpq.br/7429609548804288; http://lattes.cnpq.br/8650749833791970; http://lattes.cnpq.br/2039649004832444; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Cisplatin is one of the antitumor agents most commonly used in chemotherapy, but nephrotoxicity is frequent and one of the limitations of its use. There are several mechanisms that contribute to renal dysfunction following exposure to cisplatin: direct tubular toxicity inducing apoptosis, necrosis and inflammation. Kinin B1 receptor is a receptor induced in inflammatory states, it is known that the increase of TNF-α and IL-1β, as well as the activation of NF-κB are able to regulate the expression of this receptor. Recently our group has shown that deletion and blockage of kinin B1 receptor is able to attenuate cisplatin-induced nephrotoxicity. It is known that clearance of cisplatin is primarily dependent on organic transporters, OCT-2 responsible for the transport of cisplatin into the renal epithelial cell and MATE-1, which is responsible for the extrusion of drug in renal cells. Several studies show that both physical exercise and caloric restriction are excellent tools to attenuate the inflammatory response, reducing apoptosis, cytokine expression, production of reactive oxygen species, increase of antioxidants and anti-inflammatory and anti-apoptotic mediators. Because both B1 receptor deletion and antagonism attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity, we have examined whether this protection is due to modulation of influx and efflux of cisplatin into the renal cell. In addition, we used physical exercise and caloric restriction against cisplatin-induced nephrotoxicity to see if both tools are able to attenuate renal toxicity. Cisplatin decreases the expression of OCT-2 and MATE-1 in the kidneys, animals knockouts for the B1 receptor are able to preserve the expression of these transporters and present lower concentration of platinum in renal tissue. Moreover, we observed that both physical exercise and caloric restriction are able to attenuate cisplatin-induced nephrotoxicity, decreasing the expression of pro-inflammatory cytokines and apoptosis. Caloric restriction together with physical exercise increases the expression of PPAR-α, but only the restriction increases the expression of PPAR target genes. The combined treatment of caloric restriction with PPAR-α antagonism does not attenuate acute tubular necrosis, shows no decrease in TNF-α expression, and does not demonstrate a decrease in expression in genes related to intrinsic apoptosis. By this we showed that kinin B1 receptor has a role in nephrotoxicity induced by cisplatin and it is by part due to modulation of organic transporters and that some of benefical effects of caloric restriction is mediated by PPAR- α.
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    O receptor B1 de bradicinina não participa da resposta hipertensiva portal, mas pode participar da apoptose de hepatócitos no modelo de isquemia e reperfusão
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2011-01-26) Paio, Mayra de Almeida [UNIFESP]; Nagaoka, Márcia Regina [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    As ações biológicas e os efeitos farmacológicos da bradicinina (BK) são mediados por dois receptores, um constitutivo e outro induzido. No fígado, BK tem papel no controle da microcirculação hepática, já que induz resposta hipertensiva portal, a qual nós verificamos que é mediada pelo receptor B2, mas não pelo receptor B1, tanto em ratos normais quanto naqueles submetidos a diferentes agentes de agressão hepática (de inflamação a cirrose). Nesta última situação, verificamos que há aumento da expressão do receptor B1 com a progressão para a cirrose (Nagaoka e cols., 2006). Transplante hepático é uma terapia bem aceita para hepatopatias em estágio avançado, como a cirrose. A incidência de disfunção primária e de mau funcionamento inicial do enxerto é dependente do tempo de preservação a frio e está relacionada com lesão associada com a colheita do órgão, preservação e reperfusão, isto é, lesão por isquemia-reperfusão (IRI). O mecanismo básico da IRI é ainda pouco entendido. Verificamos que a IRI em fígado de rato é caracterizada por dois processos de morte celular, sendo um evento inicial de necrose das células endoteliais sinusoidais seguida de uma fase tardia com apoptose dos hepatócitos (Huet e cols., 2004). Durante isquemia, há perda do equilíbrio entre mediadores vasoativos causando forte alteração na microcirculação hepática. Na reperfusão, há ativação das células de Kupffer e subsequente síntese de citocinas inflamatórias, que agrava ainda mais as alterações na microcirculação. O papel da bradicinina e do seu derivado des-Arg9-BK (DABK) na IRI foi pouco estudado. Esta dissertação visa entender a resposta ou participação do sistema cinina neste modelo de isquemia e reperfusão e com isso melhorar a qualidade do fígado a ser transplantado e consequente sobrevida do receptor. Especificamente, estudamos a resposta hipertensiva portal a agonistas das cininas neste modelo experimental e o possível papel do B1R na morte celular com a utilização de um antagonista e através de TUNEL, atividade da caspase-3 e análise da fragmentação do DNA (laddering). Nesta dissertação apresentamos os resultados dos marcadores séricos (AST, ALT e LDH) para caracterização do animal, viabilidade hepática (depuração da bromossulfaleína, liberação de glicose e secreção de bile) e verificamos que os animais eram normais e os fígados permaneceram viáveis neste modelo de IRI. A resposta hipertensiva portal à BK foi mantida, embora DABK não participe dessa resposta, como ocorre em fígados não isquêmicos. Nós detectamos a expressão do B1R pelo fígado após todos os tempos de isquemia estudados. Quanto à morte celular, nossos dados sugerem que o B1R participa da mortalidade celular principalmente por apoptose, já que na presença de antagonista de B1R houve diminuição do índice de morte celular.