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    Desenvolvimento de comprimidos de liberação imediata contendo amiodarona por meio de simulações em computador
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-07-21) Santos, Juliane Cristina Mercadante dos [UNIFESP]; Duque, Marcelo Dutra [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7085580900560038; http://lattes.cnpq.br/4407578474584281
    A amiodarona é relatada na literatura como um fármaco pertencente à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica. O objetivo desse trabalho foi empregar a tecnologia de simulações em computador por meio do uso do programa GastroPlus® no desenvolvimento de comprimidos de liberação imediata contendo cloridrato de amiodarona. Inicialmente, foram realizados ensaios de solubilidade do fármaco em função do pH. Foi construído no programa, um modelo farmacocinético baseado em fisiologia (PBPK), utilizando dados de administração intravenosa da amiodarona provenientes da literatura. Tal modelo foi verificado empregando outros dados intravenosos da literatura e aplicado a dados de administração via oral, sendo obtida uma equação de relação in vitro-in vivo. A qual foi utilizada para prever a dissolução in vivo do medicamento Cordarone® 200 mg e para estimar o perfil de dissolução in vitro alvo. Foi desenvolvida uma formulação teste de comprimidos de liberação imediata contendo 200 mg de amiodarona que apresentou perfil de dissolução in vitro semelhante ao do Cordarone® 200 mg. Após a realização de um estudo de bioequivalência do tipo cruzada em população virtual no GastroPlus®, a formulação teste se apresentou bioequivalente in sílico ao medicamento Cordarone® 200 mg. Foi possível, dessa forma, desenvolver uma formulação de comprimidos de liberação imediata contendo 200 mg de amiodarona bioequivalente in sílico ao medicamento referência, com uma avaliação detalhada da absorção do fármaco.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Desenvolvimento e avaliação da relevância in vivo de métodos de dissolução para comprimidos de rivaroxabana por meio de simulações em computador
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-10-25) Lauro, Eduardo Nabais de Carvalho [UNIFESP]; Duque, Marcelo Dutra [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7085580900560038; http://lattes.cnpq.br/8304576894016476
    O ensaio de dissolução é uma ferramenta fundamental para verificar o desempenho dos medicamentos in vitro, e, ao longo dos anos, tem mostrado ter também uma grande relevância in vivo. O objetivo desse projeto foi desenvolver um método de dissolução, para o produto Xarelto®, comprimidos de liberação imediata contendo rivaroxabana na dose de 20 mg, que apresentasse relevância in vivo, por meio de simulações em computador. No capítulo 1 é apresentada uma revisão bibliográfica sobre o emprego do ensaio de dissolução na isenção dos estudos de biodisponibilidade entre as principais agências reguladoras, sobre os principais desafios para o desenvolvimento de um método de dissolução e sobre a importância dos métodos de dissolução in silico. O capítulo 2 trata do desenvolvimento de método de dissolução para comprimidos contendo rivaroxabana 20 mg, onde foram delineadas diferentes condições de dissolução em aparato 2, variando a velocidade de rotação e a concentração de tensoativo. No capítulo 3, é abordada a estratégia de Modelagem Biofarmacêutica Baseada em Fisiologia (PBBM) para avaliação da relevância clínica dos métodos de dissolução desenvolvidos, empregando simulações em computador no programa GastroPlus®. Através desse trabalho, foi verificado, por meio de estudos de bioequivalência virtual, que o método de dissolução empregando aparato 2 a 60 rpm e 900 mL de solução tampão acetato pH 4,5 contendo 0,15% de lauril sulfato de sódio, foi o mais relevante clinicamente. Esse método continha a menor concentração de lauril sulfato de sódio e passava no estudo de bioequivalência virtual, tanto no estado de jejum como alimentado. Foi possível ainda verificar a capacidade discriminativa desse método por meio de simulações utilizando o programa de computador DDDPlus™, em relação a alterações em atributos de qualidade como tamanho de partícula do fármaco e tempo de desintegração dos comprimidos. Foi estabelecido que a especificação de dois pontos Q = 65% em 15 minutos e Q = 80% em 60 minutos é capaz de discriminar lotes bioequivalentes de lotes não bioequivalentes. A aplicação de PBBM pode ser utilizada para se obter um método de dissolução clinicamente relevante e com adequada capacidade discriminativa para comprimidos de liberação imediata contendo rivaroxabana 20 mg, tanto em condições de jejum quanto alimentado.