Navegando por Palavras-chave "Ligação genética"

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    Análise molecular de genes candidatos para hipertensão essencial
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 1999) Baima Filho, Jader Araujo [UNIFESP]; Tavares, Agostinho [UNIFESP]
    A hipertensao essencial e uma das doencas cardiovasculares mais comuns, afetando 15 por cento a 20 por cento da populacao. E um importante fator de risco para as doencas cardiaca e renal, isquemia miocardica e acidente vascular carebral. A hipertensao essencial e transmitida hereditariamente de forma complexa, sendo resultado da interacao entre componentes geneticos e ambientais. Muitos genes candidatos foram identificados por contribuirem para a susceptibilidade a hipertensao em estudos clinicos. Alguns sistemas importantes, tais como o sistema renina-angiotensina e o sistema simpatico, parecem desempenhar um papel importante nos mecanismos de controle da pressao arterial e no balanco de sodio, tomando seus componentes em genes candidatos de grande interesse. Nesse estudo, investigamos dois genes candidatos: o gene da a-aducina (uma proteina da membrana celular relacionada a um fenotipo de sal-sensibilidade) e o receptor adrenergico a2C2 (um mediador dos efeitos da epinefrina e da norepinefrina). Tambem foi estudada uma regiao no cromossomo 17 humano equivalente a uma area identificada em ratos espontaneamente hipertensos que contem um QTL (trato do locus quantitativo) da pressao arterial. A aducina e uma proteina da membrana celular que afeta a estrutura do citoesqueleto pela regulacao da interacao actina/espectrina, com papel importante na atividade da bomba Na+ - K+. Em celulas tubulares renais em cultura, mutacoes no gene da aducina parecem aumentar o transporte de ions nos tubulos renais. Alguns autores descreveram uma associacao positiva entre polimorfismos do gene da a-aducina e os niveis de pressao arterial. Evidencia de linkage genetica entre a mutacao Gly46OTrp do gene da (a-aducina e hipertensao foi demonstrada em familias francesas e italianas, mas nao em familias japonesas. Investigamos a associacao entre essa mutacao e a hipertensao essencial em familias americanas de ascendencia caucasiana e africana. Nenhuma evidencia de linkage genetica foi observada entre essa variante e a hipertensao essencial. Os receptores adrenergicos a2B desempenham um papel importante no sistema nervoso central por mediarem os efeitos da epinefrina e da norepinefrina. Rastreamos esse sub-tipo de receptores com o objetivo de identificar variantes geneticas em familias de americanos de ascendencia caucasiana e africana. Identificamos 2 variantes principais do receptor. Essas variantes diferem pela presenca de 9 ou 12 residuos de acidos ...(au)
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    Genética molecular em atrofia óptica autossômica dominante, tipo Kjer
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 1999) Sallum, Juliana Maria Ferraz [UNIFESP]; Farah, Michel Eid [UNIFESP]
    A atrofia optica autossomica dominante, tipo Kjer ou juvenil, (MCKUSICK 1994; OMIM #l65500, OPAL) e uma neuropatia optica hereditaria que causa perda de acuidade visual, anormalidades da visao de cores e defeitos do campo visual, caracterizada por palidez do disco optico. O gene desta doenca foi mapeado por analise de ligacao genetica em um intervalo de 1O cM no cromossomo 3q28-qter (EIBERG et al., 1994). Posteriormente o intervalo de ligacao da doenca foi refinado para 1,4 cM entre os mercadores microssatelites D3S 3669 e D3S3562 (JONASDOTTIR et ai., 1997). Embora a maioria das familias estudadas tenha mostrado ligacao para a regiao cromossomica 3q28-29 (BONNEAU et al., 1995; LUNKES et ai., 1995; BROWN et ai., 1997; JOHNSTON et ai., 1997; STOILOVA et ai., 1997; VOTRUBA et ai., 1997), recentemente uma familia foi mapeada no cromossomo l8ql 2.2-12.3 (KERRISON et ai., 1999). Este trabalho analisa a ligacao da atrofia optica em tres familias com mercadores polimorficos para os cromossomos 3q28-29 e l8ql2.2-12.3 e investigar genes candidatos nestes loci. Para tanto, cinquenta e sete individuos de tres familias foram submetidos a exame oftamologico e coleta de sangue. O DNA foi extraido e amplificado em reacoes de PCR com mercadores polimorficos para os cromossomos 3q28-29 e l8ql2.2-12.3. Nas familias onde se observou ligacao, foram investigados os genes candidatos GAP43 e MBP que se localizam nestes loci. As tres familias apresentaram padrao de heranca autossomico dominante com expressividade variavel e alta penetrancia. Na primeira familia houve suspeita da atrofia optica mapear para o cromossomo 3q28-29, mas sem significancia estatistica no valor do lod score. Na segunda familia B a atrofia optica apresentou ligacao para este locus. Os eventos de recombinacao nesta familia localizaram o gene num intervalo de 2 cM entre os mercadores D3S3669 e D3S2305. O lod score maximo obtido foi de 3,56 no tetha de O,OO com o marcador D3S3669. A terceira familia nao apresentou ligacao com no cromossomo 3q28-29 e nem no cromossomo l8ql2.2. A primeira familia foi analisada com marcadores para o cromosssomo 12 proximos ao gene fenilanina hidroxiladse para esclarecer se havia relacao entre os casos de atrofia optica, feniletonuria e retardo mental presentes nesta familia. Esta analise exclui a associacao entre estas doencas nesta familia. O fato da terceira familia nao mapear para nenhum dos dois loci ja descritos levou a conclusao de que existe ...(au)
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    Identificação de genes candidatos determinantes da hipertensão arterial, utilizando o estudo de expressão gênica diferencial em linhagens de animais congênicos
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2005) Aneas, Ivy [UNIFESP]; Krieger, Jose Eduardo [UNIFESP]
    Hipertensão arterial é uma doença multifatorial e que representa um dos maiores obstáculos para a identificação das alterações gênicas específicas. Utilizando técnicas de total genome scan, identificamos a presença de 2 QTLs no cromossomo 2, associados à pressão arterial após sobrecarga salina, a partir do cruzamento entre a linhagem geneticamente hipertensa (SHR) e a normotensa Brown Norway (BN). Animais congênicos contendo um intervalo de 28,5 cM do cromossomo 2 (CH2C) foram desenvolvidos, utilizando retrocruzamentos e marcadores moleculares para fixar o respectivo segmento do genoma do rato BN no SHR. Medidas direta da pressão arterial em animais CH12C (n=22) demonstraram uma redução significativa de 20 mmHg na pressão sistólica basal quando comparado a linhagem parental SHR (n=22) (187,3 ± 2,3 vs. 167,7 ± 2,0'` mmHg, p<0.05). Várias estratégias foram utilizadas para a investigação de genes candidatos, mapeados no intervalo de interesse, cujo padrão de expressão renal apresentava-se diferenciado entre ratos machos, de 12 semanas de idade, das linhagens CH2Cc e SHRc. Foram localizados 15 genes diferenciais no intervalo de interesse de 9 cM confirmados por real time PCR: LOC 295235, Syt11, Tpm3, S100a10, LOC310681, Vdup1, Hmgcs2, Hao3, Unr, Slipr, SIc16a1, Cd53, Gstm1, Col11 a1, LOC295394. Utilizando valores de LOD score, selecionamos o gene VDUP1 (75 por cento aumentado no CH12C comparado ao SHR, p<0,05) como um potencial gene candidato à hipertensão arterial. A análise estrutural e a comparação de seqüências entre diferentes linhagens permitiram a identificação de dois polimorfismos na região promotora do gene. O SHR possui a inserção de um G na posição - 622 e de um A na posição - 676 do início da tradução (+1). A investigação in vitro, através de ensaios de gene reporter, confirmou a hipótese de que pelo menos um destes polimorfismos influencia o controle de expressão do VDUP1. Ainda, a seqüência CGA apresentou alteração no padrão de interação com proteínas renais nucleares, sendo consistente ao observado. Em conjunto, estes resultados demonstram que a redução da pressão arterial, após a troca de um fragmento cromossômico, entre as linhagens SHR e BN, confirma a hipótese testada de que a região C do cromossomo 2 contribui para a determinação da hipertensão arterial neste modelo de hipertensão espontânea em ratos (SHR). Dos 15 genes identificados, apenas um, o VDUP1, foi investigado e apresenta alterações estruturais capazes de influenciar a atividade promotora e deverá ser estudado em maior detalhe para avaliar se a modificação da expressão deste gene pode isoladamente influenciar a pressão arterial do SHR.