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    Acesso aberto (Open Access)
    Aspectos clínico-moleculares e imunológicos da Nectina-4 e Trop2 no câncer de bexiga músculo-invasivo
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-10-25) Wilson Junior, Jorge Luis [UNIFESP]; Azevedo, Hatylas Felype [UNIFESP]; Antoniassi, Mariana Pereira [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/0783506316934214; http://lattes.cnpq.br/7580295280253981; http://lattes.cnpq.br/8619539242159040
    Introdução: Cerca de 30% dos carcinomas uroteliais de bexiga são músculoinvasivos em sua manifestação inicial. Para os casos metastáticos, a imunoterapia com anticorpos monoclonais tem emergido como nova opção de tratamento, e dentre eles os novos Conjugados AnticorpoDroga (ADCs). Dois marcadores tem se destacado como alvos de ADCs, Nectina4 e Trop2, sendo o Enfortumab Vedotin e o Sacituzumabe Govitecan os respectivos ADCs para esses alvos . Objetivo: Analisar a expressão de Nectina4 e Trop2 em pacientes com câncer de bexiga músculoinvasivo (MIBC), e sua relação com parâmetros clínicopatológicos, moleculares e imunológicos. Casuística e Método: Foi utilizado o banco de dados de tecidos tumorais de pacientes com MIBC do projeto TCGA; para comparação com tecidos normais, foram utilizados dados do projeto GTEx. A extração dos dados foi realizada em diferentes plataformas derivadas desses projetos: a avaliação de expressão de Nectina4 e Trop2 e sua correlação com desfechos oncológicos pela plataforma GEPIA2; análise de genes coexpressos, vias funcionais e ontologia pela plataforma ENRICHR; associação com características clínicopatológicas através da plataforma UALCAN; por fim, a correlação com a imunidade linfocitária peritumoral pela plataforma TISIDB. Resultados: A Nectina4 foi superexpressa nos tecidos tumorais, comparado ao tecido normal, enquanto para Trop2 a expressão no tecido tumoral e normal foi semelhante; não houve correlação entre os níveis de expressão alto ou baixo de ambos os genes com desfechos oncológicos. A análise funcional dos genes similares à Trop2 revelou vias funcionais relacionadas a mecanismos de junções e adesão celular; a mesma avaliação em Nectina4 não mostrou vias funcionais estatisticamente significativas. Quanto aos dados moleculares e clínicopatológicos relacionados à expressão de Trop2, o estágio tumoral mostrou maior expressão nos estágios mais avançados, e maior expressão na raça asiática. A análise dos subtipos moleculares mostrou baixa expressão no subtipo neuronal. Para Nectina4, destacase a maior expressão em homens comparado às mulheres, maior expressão nos subtipos moleculares dos grupos luminais, e expressão reduzida nos subtipos neuronal e basal. Em relação ao infiltrado linfocitário peritumoral, a expressão de Trop2 foi correlacionada a menores níveis de célula T “Natural killer”, célula T CD4 ativado, e célula T helper tipo 2, enquanto Nectina4 foi correlacionada a menores níveis de linfócitos T regulador, célula T “Natural killer” e o Linfócito T Gama Delta. Conclusão: A expressão gênica no carcinoma urotelial de bexiga músculoinvasivo mostrouse aumentada para Nectina4, porém não para Trop2. Não houve diferença dos desfechos oncológicos correlacionados aos níveis de expressão para ambos os genes. Em relação a Trop2, houve maior expressão em tumores mais avançados, na etnia asiática e nos tumores papilares, e menor expressão no subtipo molecular neuronal. Já para Nectina4, houve maior expressão em homens, nos tecidos tumorais de quaisquer perfis de tabagistas e nos subtipos luminais, com menor expressão nos subtipos neuronal e basal. A imunidade linfocitária peritumoral relacionada à expressão de Trop2 e Nectina4 revelou redução de subtipos de linfócitos implicados no mecanismo de imunidade celular e humoral contra células tumorais.
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    Avaliação de Programas de Genômica desenvolvidos no Brasil
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2011-05-25) Gamba, Estêvão André Cabestré [UNIFESP]; Meneghini, Rogerio [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    This dissertation aims at evaluating the impact of projects A Genoma Xylella fastidiosa (Simpson et al, 2000) e Xanthomonas citri (Silva et al, 2002) funded by FAPESP, Chromobacterium violaceum (Brazilian National Project Consortium, 2003) promoted by The Ministry of Science and Technology in Molecular Biology, in the period from 1996 to 2007. It starts with the hypothesis that the programs studied strengthened Genomics Molecular Biology in São Paulo state. The methodological design included two directions: 1) quantitative description of scientific (Articles indexed in ISI and SCOPUS) and technological (Requests for registration of patents with the U.S. office of patents – USPTO) production and the Brazilian state of São Paulo in the field of molecular biology when compared to developed and developing countries. We consider how the period of investigation between 1997 and 2010; 2) quantitative and qualitative analysis of the impact of techno-scientific projects in the trajectories of the researchers involved, integrating data on level of training, placement in the development system (scientific productivity and/or technological) and qualitative aspects of the benefits, obstacles challenges. The results indicate that, after 1997, Brazil, when compared to developing countries, presents significant growth of scientific literature in molecular biology, especially the state of Sao Paulo, as well as an imbalance between growth and innovation, since the number of patent applications is still lower than expected. The analysis of Lattes and interviews with researchers involved indicate difficulties in the continuity of research projects in the area, despite the recognition of the importance of programs to the techno-scientific careers, equipment acquisition and training of subareas that do not exist as bioinformatics. Considering the current scenario (2009-2010), marked by changes in public perception of the genomics program and recognition of successful programs in international journals in the recent editorial in Nature, the retrospective made in this dissertation (1996-2007) sheds light on the demand for a perspective look at the object of further research.
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    Somente Metadadados
    Avaliacao de Programas de Genomica desenvolvidos no Brasil
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2011) Gamba, Estevao Andre Cabestre [UNIFESP]
    A presente dissertacao tem como objetivo avaliar o impacto dos projetos Genoma Xylella fastidiosa (Simpson et al, 2000) e Xanthomonas citri (Silva et al, 2002) financiados pela FAPESP e Chromobacterium violaceum (Brazilian National Project Consortium, 2003)fomentado pelo Ministerio da Ciência e Tecnologia na area de Biologia Molecular, tendo como corte temporal o periodo compreendido entre 1996 e 2007. Parte-se da hipotese de que os Programas de Genomica estudados fortaleceram a area de Biologia Molecular no Estado de São Paulo e no Brasil. Para tal, o desenho metodologico contemplou duas direcoes: 1) descricao quantitativa da producao cientifica (Artigos indexados nas Bases ISI e SCOPUS) e tecnologica (Pedidos de registro de patentes junto ao escritorio norte-americano de patentes - USPTO) brasileiras e do Estado de Sao Paulo na area de Biologia Molecular quando comparada aos paises desenvolvidos e em desenvolvimento, considerando como corte temporal o periodo compreendido entre 1997 e 2010 e 2) analise quanti-qualitativa do impacto dos projetos nas trajetorias tecnocientificas dos pesquisadores envolvidos, integrando dados sobre nivel de formacao, insercao no sistema de fomento (bolsas de produtividade e/ou tecnologicas) e aspectos qualitativos acerca dos beneficios, obstaculos, desafios. Os resultados indicam que, posteriormente a 1997, o Brasil, quando comparado aos paises em desenvolvimento, apresenta importante crescimento da producao cientifica em Biologia Molecular, com destaque para o Estado de Sao Paulo, bem como um descompasso entre tal crescimento e a inovacao, posto que o numero de pedidos de patentes ainda e inferior ao esperado. A analise de aspectos dos Curriculos Lattes e entrevistas com pesquisadores envolvidos indica dificuldades na continuidade dos projetos de pesquisa na area, apesar do reconhecimento da importancia dos programas para as trajetorias tecnocientificas, aquisicao de equipamentos e formacao de subareas entao inexistentes como a BioInformática. Considerando o cenario atual (2009-2010), marcado por mudancas na percepcao publica sobre os programas de Genomica e no reconhecimento do exito dos programas em revistas internacionais como no recente Editorial da Nature, o olhar retrospectivo efetuado ao longo desta dissertacao (1996-2007) lanca luz sobre a demanda de um olhar prospectivo a ser objeto de novas pesquisas
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    Somente Metadadados
    Estrutura e organizacao dos genes da superfamilia TS(trans-sialidase) de Trypanosoma cruzi
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2005) Kim, Dong Hyun [UNIFESP]
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    Restrito
    Estudo genômico e metabolômico do fungo basidiomiceto Gymnopilus imperialis para a avaliação do potencial de biossíntese de metabólitos bioativos
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-04-11) Caldas, Lhaís Araújo [UNIFESP]; Sartorelli, Patrícia [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6836392358779448; http://lattes.cnpq.br/5758422312881699
    Os fungos basidiomicetos, cujos corpos de frutificação são popularmente conhecidos como cogumelos, são organismos que despertam o interesse devido à sua complexidade, funções ecológicas e produção de metabólitos especiais bioativos. Atualmente, em química de produtos naturais, a identificação de metabólitos pode ser realizada por meio de técnicas de desreplicação e metabolômica, onde é possível acessar o perfil metabolômico dos organismos em misturas complexas, sem a necessidade de isolamento e caracterização dos compostos. A ascensão das ferramentas metabolômicas atuais é resultado do avanço das técnicas analíticas como espectrometria de massas de alta resolução, e também de ferramentas de bio e quimioinformática que auxiliam na análise dos dados gerados por essas técnicas. Partindo da necessidade de explorar o potencial químico e biossintético dos basidiomicetos, esse trabalho visou avaliar o perfil metabolômico das espécies Gymnopilus imperialis, Galerina marginata, Neonothopanus gardneri, além de outras espécies do gênero Pleurotus, por meio de análises de cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas de alta resolução (UHPLC­MS/MS) e desreplicação dos extratos fúngicos com o auxílio da plataforma Global Natural Product Social Molecular Networking (GNPS). Esse estudo também visou avaliar o potencial antitumoral de polissacarídeos de G. imperialis, por meio de avaliação da atividade imunomodulatória das frações contendo β­glicanas. A partir dessas análises foi possível observar um aumento na produção de de óxido nítrico (NO) em macrófagos murino RAW 264.7, induzindo polarização de macrófagos do tipo M1. Por outro lado, a partir das análises de desreplicação e redes moleculares, foi possível a anotação de 62 metabólitos por meio de biblioteca espectral e 24 metabólitos por análise das redes moleculares, sendo a maioria deles, provenientes da espécie G. imperialis. Baseado no grande número de metabólitos anotados, e na escassez de dados da literatura para esta espécie, foi realizado um estudo do potencial biossintético de G. imperialis, integrando a metabolômica e genômica. Para isso, foram utilizadas técnicas de genome mining para prospecção de clusters gênicos biossintéticos (BGCs), permintindo a anotação de 41 BGCs para a espécie, sendo os clusters relacionados a sesquiterpenos sintases (STSs) (29) e policetídeo sintases (PKSs) (2), os de maior destaque para a prospecção de metabólitos bioativos. Análises filogenéticas e de genômica comparativa entre G. imperialis e espécies correlatas, revelaram que, em sua maioria, os BGCs são conservados entre as espécies, o que sugere que produzam metabólitos especiais similares entre si. Logo, clusters biossintéticos conservados entre as espécies correlatas foram expressos heterologamente em organismo modelo Aspergillus oryzae para a produção de PKSs e STSs. A integração das ciências ômicas se mostrou uma importante ferramenta de prospecção e avaliação do potencial biossintético de metabólitos especiais de fungos basidiomicetos, permitindo conhecer os clusters gênicos biossintéticos, sugerir a atribuição de metabólitos desreplicados aos respectivos genes biossintéticos, e ainda conhecer o potencial biossintético de espécies correlatadas do gênero Gymnopilus e Galerina.