Navegando por Palavras-chave "Camundongo Ts65Dn"

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    Acesso aberto (Open Access)
    Modulação farmacológica da sinalização mediada pelo receptor GABAA no modelo murino da síndrome de Down Ts65Dn: uma investigação eletrofisiológica e comportamental
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-05-13) Victorino, Daniella Balduino [UNIFESP]; Bahi, Carla Alessandra Scorza [UNIFESP]; Costa, Alberto; http://lattes.cnpq.br/1780763516426752; http://lattes.cnpq.br/2388515261009390; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    Objetivos: Este trabalho está dividido em dois capítulos. O objetivo do primeiro capítulo é avaliar os efeitos do diazepam, um modulador alostérico positivo de receptores GABAA (GABAAR) comumente utilizado na prática clínica, sobre a atividade elétrica cerebral, plasticidade sináptica e comportamento de camundongos Ts65Dn, o modelo experimental mais utilizado para o estudo da síndrome de Down (SD). O objetivo do segundo capítulo é fornecer uma perspectiva de como a avaliação da dinâmica das redes neurais em SD, em especial por meio do estudo do acoplamento fase-amplitude (PAC) de frequências cruzadas, pode contribuir para a identificação de biomarcadores para o diagnóstico e/ou prognóstico da doença de Alzheimer na população com SD. Métodos: A atividade elétrica cerebral de camundongos controle (N=6) e Ts65Dn (N=7) foi registrada por vídeo eletroencefalograma. Eletrodos foram implantados em ambos os hemisférios do córtex frontal, bem como profundamente na região CA1 do hipocampo esquerdo. A análise de densidade espectral de potência dos registros corticais e hipocampais foi realizada pelo método de Welch, enquanto o PAC entre as oscilações teta e gama do hipocampo foi estimado pelas ténicas envelope-to-signal correlation e mean vector length. Efeitos de dose-resposta do diazepam na atividade elétrica cerebral e no comportamento dos camundongos foram avaliados após a administração intraperitoneal (i.p.) única das doses 1, 3 e 10 mg/kg. A susceptibilidade a convulsões induzidas pela administração i.p. única de 2 ou 4 mg/kg picrotoxina, um antagonista não competitivo de GABAAR, também foi avaliada. A potenciação de longa duração (LTP) induzida por trens de estimulação na frequência teta em fatias hipocampais (região CA1) obtidas de camundongos controle (N=12) e Ts65Dn (N=12) foi avaliada por meio de registros extracelulares de potenciais pós-sinápticos excitatórios de campo nas seguintes condições: solução de fluido cérebro espinhal artificial (aCSF), aCSF contendo 200 μM GABA, aCSF contendo 1 μM diazepam e aCSF contendo 10 μM diazepam. Por fim, o comportamento do tipo ansioso em camundongos controle (N=32) e Ts65Dn (N=28) tratados com solução salina ou 1 mg/kg de diazepam foi avaliado por meio do teste do labirinto em cruz elevado. Resultados: Observou-se um aumento da potência das oscilações beta-2, bem como uma diminuição da potência das oscilações beta-1 e gama em camundongos controle tratados com diazepam. Tais efeitos, entretanto, não foram observados em camundongos Ts65Dn. Por outro lado, enquanto foi observada uma lentificação das oscilações delta em ambos os camundongos controle e Ts65Dn tratados com diazepam, uma lentificação das oscilações teta fora observada apenas em camundongos controle. Observou-se também efeitos genótipo-dependentes do diazepam quanto a dinâmica da modulação da diferença de fase entre o córtex e o hipocampo, uma vez que o tratamento promoveu um aumento na sincronização de fase entre as atividades oscilatórias dessas regiões cerebrais apenas em camundongos controle. A eficácia do diazepam em reduzir tanto a suscetibilidade quanto a gravidade de crises convulsivas induzidas por picrotoxina foi observada em ambos os camundongos controle e Ts65Dn. Efeitos genótipo-dependentes também foram observados sobre a magnitude da LTP, a qual fora reduzida pelos tratamentos com 200 μM GABA e 10 μM diazepam em fatias de camundongos controle quando comparadas às fatias de camundongos Ts65Dn. Enquanto o tratamento com o diazepam aumentou o número de entradas e o tempo de permanência nos braços abertos do labirinto em camundongos controle, tal tratamento não alterou as medidas espaço-temporais em camundongos Ts65Dn. Por outro lado, o tratamento com o diazepam alterou parâmetros etológicos em ambos os grupos, como o aumento no número de mergulhos de cabeça em espaços não protegidos do labirinto. Por fim, verificou-se a presença de PAC entre as oscilações teta e gama do hipocampo em camundongos controle e Ts65Dn. Entretanto, o padrão e a intensidade desse fenômeno foram diferentes entre os grupos, visto que uma maior intensidade de acoplamento fora observada em camundongos Ts65Dn. Conclusões: Este estudo revelou diferenças significativas nos efeitos do diazepam sobre as propriedades eletrofisiológicas cerebrais e fenótipos comportamentais de camundongos controle e Ts65Dn, as quais sugerem uma redução na sensibilidade aos efeitos do diazepam sobre a modulação da sinalização mediada por GABAAR no camundongo Ts65Dn. Adicionalmente, diferenças quanto aos índices de PAC sugerem um padrão alterado na dinâmica das redes neuronais no hipocampo de camundongos Ts65Dn. Tais parâmetros podem contribuir para a identificação de biomarcadores electroencefalográficos não-invasivos com potencial diagnóstico e/ou prognóstico da doença de Alzheimer (DA) na população com SD, cujo risco para a DA é conhecidamente aumentado.