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    Imunoterapia direcionada à anidrase carbônica IX em carcinoma renal: impactos no checkpoint imunológico e tumorigênese
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-06-14) Pivetta, Renata Schmieder [UNIFESP]; Suarez, Eloah Rabello; http://lattes.cnpq.br/2876593986574911; http://lattes.cnpq.br/5133176351790838
    Introdução: A expressão das enzimas pró-tumorigênicas anidrase carbônica IX (CAIX) e ciclooxigenase-2 (COX-2) ocorre em cerca de 95% e 50% dos casos de carcinoma renal de células claras (ccRCC), respectivamente. O ccRCC também é caracterizado por um microambiente imunossupressor, e aproximadamente 24% dos casos superexpressam o ligante de morte celular programada-1 (PD-L1), aumentando o risco de morte em 53%. Objetivos: Avaliar a existência de um mecanismo regulatório de expressão de PD-L1 e COX-2 mediado pela inibição imunoterapêutica da CAIX em linhagens celulares de ccRCC positivas para CAIX, COX-2 e PD-L1. Verificar possível correlação in silico entre a expressão de CAIX e PD-L1 e/ou CAIX e COX2 em 534 tumores e 9 linhagens celulares de ccRCC. Analisar o efeito da imunoterapia com linfócitos T (LT) expressando receptor quimérico de antígeno (CAR) anti-CAIX no checkpoint imunológico in vivo. Metodologia: Realizamos a separação (“sorting”) por citometria de fluxo de subpopulações de células SKRC52 baseadas na expressão de CAIX e PD-L1. Promovemos o bloqueio da CAIX com dois anticorpos monoclonais em duas linhagens de ccRCC, SKRC52 e SKRC59. Avaliamos a viabilidade celular e a expressão de CAIX, PD-L1, COX-2 por imunofluorescência e a expressão de proteínas relacionadas a possíveis vias de sinalização envolvidas por Western Blotting. No ensaio in vivo, avaliamos PD-L1, Ki67, CD3 e Granzima B, assim como marcadores de exaustão de LT. Resultados: A subpopulação de SKRC52 selecionada como negativa para CAIX e positiva para PD-L1, tornou-se espontaneamente negativa para a expressão de ambas as moléculas. Por bioinformática, foi observada uma correlação positiva entre CAIX e PD-L1 e CAIX e COX-2 em células de ccRCC. O bloqueio de CAIX com anticorpo monoclonal anti-CAIX, gerou uma diminuição nos níveis de expressão de PD-L1 e COX-2 em ccRCC. LT CAR Anti-CAIX in vivo reduziu PD-L1 e reverteu a exaustão dos LT infiltrados em ccRCC. Conclusões: Terapias com inibidores de CAIX podem indiretamente inibir o checkpoint imunológico via PD-L1/PD-1 e a tumorigênese via COX-2.