Navegando por Palavras-chave "Anticolinesterásicos"

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    Planejamento e síntese de uma série de derivados aril-alquilpiperazínicos com potencial atividade anticolinesterásica em uma abordagem multialvo
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-02-12) Lopes, Flávia Barrio [UNIFESP]; Fernandes, João Paulo dos Santos [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7259164526317967; http://lattes.cnpq.br/0032024133526250
    O envolvimento de vias colinérgicas com processos cognitivos, principalmente associados ao aprendizado e formação da memória, tem feito com que a busca por fármacos com a capacidade de atuar nessas vias seja promissora para o tratamento de doenças relacionadas à demência, como, por exemplo, a Doença de Alzheimer. Nesse sentido, este trabalho objetivou planejar, sintetizar e avaliar uma série de derivados aril-alquilpiperazínicos, com variações no anel aromático, na cadeia alquílica e no nitrogênio terminal, como agentes anticolinesterásicos. O planejamento da série levou à construção de compostos com grupos funcionais ureída e amida, contendo como grupamentos básicos a 1-fenilpiperazina e a 1-(4-piridil)piperazina. Devido à semelhança dos ligantes planejados com antagonistas de receptores H3 de histamina, a série também pode ser vista sob uma perspectiva multialvo. Foram obtidos quatro compostos finais, com rendimentos que variaram de 10 % a 67 %. Estes foram testados quanto à capacidade de inibição da acetilcolinesterase de Electrophorus electricus em duas concentrações fixas, 1 μM e 100 μM, e o composto 5d foi o mais eficaz em inibir a atividade da enzima (48 % de inibição a 100 μM). Tais resultados, quando avaliados de acordo com as características estruturais individuais, contribuem com informações de REA importantes para otimizar a atividade de novos compostos, e futuros estudos com outros derivados que estão em andamento.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Potenciais agentes multialvo para o tratamento de neurodegenerações: inibidores duais H3R/ChEs com propriedades quelantes associadas
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-05-26) Lopes, Flávia Barrio [UNIFESP]; Fernandes, João Paulo dos Santos [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7259164526317967; http://lattes.cnpq.br/0032024133526250
    Doenças neurodegenerativas são caracterizadas pela morte neuronal progressiva, que pode levar à perda de funções, incluindo aquelas relacionadas à cognição. Diversos fenômenos estão envolvidos com a perda neuronal, mas o estresse oxidativo é um dos mais evidentes. Considerando o papel que a histamina e a acetilcolina têm nos processos cognitivos e a influência de metais di- e trivalentes em eventos relacionados ao estresse oxidativo, moléculas capazes de interferir na transmissão histaminérgica e colinérgica, aliados ao potencial antioxidante de agentes quelantes (chamadas moléculas multialvo), podem representar um avanço no tratamento dessas doenças. Assim, uma série de arilalquilaminas foi planejada com variações na região (hetero)aromática, na cadeia alquílica e no nitrogênio terminal. Os compostos foram obtidos a partir de reações orgânicas clássicas, que conduziram a rendimentos satisfatórios, permitindo a caracterização e análise biológica. Dezoito compostos foram testados quanto à capacidade de inibição da acetilcolinesterase de enguia (eeAChE) e da butirilcolinesterase equina (eqBuChE), utilizando a metodologia de Ellman. Dentre estes, destacam-se os compostos 5h (IC50 AChE 13,21 μM e BuChE 17,86 μM) e 5k (IC50 AChE 43,69 μM e BuChE 11,73 μM), que apresentaram as maiores potências da série. O composto 5i também se destacou pela seletividade em AChE (IC50 AChE 27,26 μM). Dezessete compostos foram avaliados quanto à capacidade em coordenar com os metais Fe2+, Fe3+, Cu2+ e Zn2+ através de ensaio espectrofotométrico. As análises apontaram que os compostos 3e, 5a, 5f e 6a apresentaram propriedades quelantes de Cu2+ e o composto 5j demonstrou complexar com os íons Fe3+ e Cu2+. Os resultados obtidos sugerem que variações na região aromática podem afetar tanto o perfil de seletividade entre as duas enzimas, quanto à capacidade em formar complexos com os metais estudados. Modificações no grupo amino básico influenciaram principalmente a potência em inibir ambas as enzimas e podem influenciar a afinidade desses compostos como ligantes de H3R. Em suma, o composto 6a pode ser considerado um ligante dual H3R/ChEs e quelante de Cu2+, promissor como agente multialvo e como protótipo para o desenvolvimento de ligantes multialvo aprimorados.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Síntese e avaliação biológica de compostos da série LINS01 como agentes pró-cognitivos: uma abordagem multialvo
    (Universidade Federal de São Paulo, 2021-07-01) Corrêa, Michelle Fidelis; Fernandes, João Paulo dos Santos [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7259164526317967; http://lattes.cnpq.br/7546115946114066; Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
    A maioria das desordens neurológicas estão associadas com certo declínio cognitivo. Os mecanismos que regem os processos de memória e aprendizado são complexos e comumente explorados na busca por alvos para uma melhor terapia farmacológica. É proposto que esses tipos de condições são melhores tratadas através da abordagem multialvo, i.e. por interferir em mais de um alvo simultaneamente. O papel dos sistemas histaminérgico, colinérgico e dopaminérgico, juntamente com o processo inflamatório, é amplamente conhecido, e assim esses sistemas podem ser considerados promissores para se alcançar novos fármacos. A esse respeito, compostos da série LINS01 (diidrobenzofuranil-piperazinas) foram sintetizados e avaliados em ensaios farmacológicos in vitro (afinidade e atividade funcional) nos receptores H3, H4, D2 e D3 e atividade inibitória frente a AChE. Os compostos foram preparados através de metodologias desenvolvidas pelo grupo, envolvendo os fenóis como material de partida para reações de alilação, rearranjo termal, ciclização e alquilação. Foram sintetizados onze compostos finais e os rendimentos variaram de 22 a 70%. Os ensaios de afinidade demonstraram que os compostos LINS01 apresentaram preferência para o H3R e D3R em relação ao H4R e D2R. Dentre eles, destacam-se o 1g (LINS01022; H3R pKi 8,2), 1h (LINS01023; H3R pKi 7,8), 1i (LINS01024; H3R pKi 8,4) e LINS01004 (D3R Ki 5,5 μM). Foi demonstrado que substituições na porção N-piperazina podem levar ao aumento da afinidade e seletividade, sendo os compostos N-alilados os mais promissores para ação multialvo. Estudos de modelagem molecular foram realizados e os resutados sugeriram que substituintes volumosos ocupam um bolso hidrofóbico e o grupo alila forma uma interação favorável com o H3R, aumentando sua seletividade. Além disso, o ensaio de BRET indicou que os compostos possuem atividade antagonista H3R. O modelo estrutural dos compostos LINS01 demonstrou-se promissor para obtenção de ligantes de receptores histaminérgicos e dopaminérgicos. Por fim, o ensaio in vivo, sugeriu que os compostos LINS01 avaliados, atuam por antagonismo no H3R e não prejudicam a memória de esquiva discriminativa.