Navegando por Palavras-chave "Angioedema Hereditário"

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    Caracterização funcional das variantes p.Q370H e p.R384Q presentes no gene ANGPT1
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2020-11-26) Leite, Caroliny De Sousa [UNIFESP]; Pesquero, Joao Bosco [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo
    Introduction:Hereditary angioedema (HAE) is characterized by sudden episodes of swelling that cause pain, discomfort and, according to its location, can disfigure the patient. Edema affects mainly the upper and lower extremities (hands and feet), gastrointestinal tract, genitalia and face. If not treated it can lead to death due to laryngeal edema. HAE is an autosomal dominant disorder mainly caused by mutations in C1 esterase inhibitor gene (SERPING1), leading to an overproduction of bradykinin, or as a result of specific mutations in the F12, ANGPT1, PLG, KNG1 or MYOF genes. However, many patients with HAE do not present any mutation in these two genes, being classified as HAE with unknown causes (U-HAE) patients. Aim: This work aimed to clinically investigate and characterize patients diagnosed with HAE-U and analyze the impact of mutations found in the ANGPT1 gene in vitro. Methods: For clinical characterization, the history of the patients was evaluated regarding the location of the edema, crises triggering factors, onset of symptoms and time of delay in diagnosis. The ANGPT1 gene containing the target mutations was cloned and expressed in eukaryotic cells. Proteins containing the mutation were evaluated by functional permeability assays. Results: Two heterozygous missense mutations were found in exon 7 of the angiopoietin 1 gene (p.Q370H and p.R384Q). Most patients had subcutaneous edema affecting the extremities (face, lips, eyelids and genitalia). As for the triggering factors, stress was identified as the main cause. The mean age at onset of symptoms was 16.5 years in patients carrying ANGPT1 mutations and 27.4 years in AEH-U patients. Maximum age at onset of symptoms was 45 years in the ANGPT1-mutations group and 86 years in the HAE-U group. In silico analysis indicate that the variants are found in the fibrinogen domain of ANGPT1, specifically in subdomain B, and do not participate in the interaction site with TiE2 receptor Conclusion: A possible molecular diagnosis for patients belonging to the HAE-U group might be suggested, reinforcing the need to include the ANGPT1 gene as a marker to the molecular diagnosis of HAE. In vitro analysis were not conclusive and further studies are required. studies are required.
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    Efeito dos hormônios sexuais no receptor B2 de Cininas
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2021) Arata, Julia Galanakis [UNIFESP]; Pesquero, Joao Bosco [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo
    Hereditary angioedema (HAE) is a rare genetic autosomal dominant disease characterized by attacks of cutaneous and submucosal swelling, which causes weakness and pain to patients and can be life threatening when affecting the upper airways. Edema formation results from vasodilation and vascular permeability increase, in most cases, by the excessive release of bradykinin (BK), due to a disorder in the plasma kallikrein-kinin system. The frequency, severity, and triggers of attacks vary among patients with the disease. In female patients, the action of estrogen (menstruation, pregnancy, and exogenous administration) is reported as an aggravating stimulus for the angioedema attacks. In the present work, we aimed to investigate mechanisms in the kallikrein-kinin system which could be linked to the phenotype difference between women and men with HAE, through in vitro Ca2+ intracellular mobilization assays in endothelial cells transfected with the kinin B2 receptor (B2R), to verify whether the interaction of B2R and its agonist (BK) is influenced by estradiol, testosterone, and attenuated androgens. In our cellular assays, there was no significant effect of these hormones in the intracellular Ca+2 release due to B2R activation by BK that could indicate a possible direct or indirect allosteric regulation by these hormones over the receptor. Estradiol was able to decrease the activity of recombinant angiotensin converting enzyme (ACE) expressed in endothelial cells, although the difference was not significant. These data indicate a possible influence of estrogen on ACE activity, which could reduce BK degradation, and increase AEH severity.
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    Acesso aberto (Open Access)
    Estudo do perfil genético e molecular da cascata de formação da bradicinina e de vias de regulação da permeabilidade do endotélio vascular em famílias brasileiras com angioedema hereditário
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-07-22) Bittencourt, Clarissa Azevedo; Pesquero, João Bosco; http://lattes.cnpq.br/0856630824759511; http://lattes.cnpq.br/6475256598464720
    Introdução: O angioedema hereditário (AEH) é uma doença genética rara, com herança autossômica dominante, potencialmente fatal e frequentemente subdiagnosticada. É caracterizado por recorrentes crises de edema sem urtica nos tecidos subcutâneo e submucoso, devido principalmente à desregulação da cascata de formação de bradicinina, que promove a produção de óxido nítrico por células endoteliais, o que provoca aumento da permeabilidade vascular. É causado por variantes patogênicas no gene SERPING1, resultando em deficiência do inibidor de C1 (AEH C1-INH), e nos genes F12, ANGPT1, PLG, KNG1, MYOF e HS3ST6, relacionados ao AEH com C1-INH normal (AEH nC1-INH). No entanto, em muitos indivíduos com AEH nC1-INH, a causa genética é desconhecida (AEH-U). Objetivo: Avaliar o perfil genético e molecular dos componentes envolvidos na cascata de formação de bradicinina e em vias de regulação da permeabilidade do endotélio vascular em indivíduos com sintomas de AEH. Métodos: Um total de 310 indivíduos de 150 famílias não relacionadas foram selecionados. A análise molecular do SERPING1 foi realizada em 87 indivíduos de 29 famílias, e do exon 9 do F12 em 157 indivíduos de 122 famílias. A análise de genes possivelmente relacionados ao AEH por Sequenciamento Completo do Exoma (WES) foi realizada em 23 casos-índice com AEH nC1-INH. Para investigar o impacto de variantes no gene NOS3, encontradas em algumas famílias analisadas em nosso trabalho, na disfunção endotelial, foi realizada mutagênese sítio-dirigida, seguida por transfecção em células EA.hy926. Resultados: Em 53 indivíduos (31 mulheres e 22 homens) de 23 famílias com AEH C1-INH, 20 diferentes variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas foram identificadas no SERPING1, incluindo principalmente variantes dos tipos missense e nonsense, além de duas variantes, p.Met441_Gln442delinsIle* e c.551-825_685+396del, descritas pela primeira vez. A variante patogênica p.Thr328Lys no F12 foi identificada em 61 indivíduos (44 mulheres e 17 homens) de 40 famílias com AEH nC1-INH. Não foram identificadas variantes patogênicas no exon 9 do F12 em 80 casos-índice (67 mulheres e 13 homens). A média de tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico genético foi de 23,9 e 11,5 anos para pacientes com AEH C1-INH e AEH-FXII, respectivamente. Além disso, o WES identificou 55 variantes raras em 35 genes. Destas, 34 variantes em 23 genes foram validadas por sequenciamento de Sanger. Algumas variantes, encontradas nos genes ADGRE2, CPN1, HS3ST6, KNG1, NOS3, PLG, e SYTL2 podem ser candidatas a estarem envolvidas na patogênese do AEH. Apesar de serem consideradas como variantes raras, as análises, por ferramentas computacionais e por ensaios funcionais, do efeito patogênico das alterações p.Ala422Thr, p.Ala423Thr e p.Arg885Met identificadas no NOS3 mostraram-se inconclusivas. Conclusões: Nossos resultados evidenciam a diversidade de variantes patogênicas no SERPING1 e que 33% das famílias de AEH nC1-INH são portadoras da variante patogênica que afeta a atividade funcional do FXII, enquanto a maioria não apresenta diagnóstico genético confirmado. Elucidar os mecanismos de modulação das crises de angioedema, a partir da investigação de novas variantes, pode ampliar o conhecimento da fisiopatologia do AEH, contribuindo para o diagnóstico, geração de estratégias terapêuticas específicas e aconselhamento genético nas famílias afetadas.