Impacto do antidepressivo venlafaxina nos parâmetros espermáticos e correlação com alterações morfofuncionais nos testículos de ratos
Data
2021-06-22
Autores
de Santi, Fabiane [UNIFESP]
Orientadores
Sasso-Cerri, Estela
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
A prevalência de depressão aumentou durante a pandemia de SARS-CoV-2, reforçando a preocupação com o uso de antidepressivos, como a venlafaxina. Este fármaco causa alterações na função sexual e nos níveis séricos de hormônios em homens. Entretanto, o impacto da venlafaxina na histofisiologia do sistema reprodutor masculino ainda não foi esclarecido. Neste estudo, avaliamos o efeito da venlafaxina na espermatogênese e nos parâmetros espermáticos, bem como a reversibilidade das alterações após interrupção do tratamento em ratos adultos. O impacto deste fármaco nas funções das células de Leydig (CL) também foi analisado. Foram utilizados 48 ratos machos adultos, distribuídos em: Grupo Venlafaxina-35 dias (GVF35; n=14); Grupo Controle-35 dias (GC35; n=14); Grupo Venlafaxina-65 dias (GVF65; n=10) e Grupo Controle-65 dias (GC65; n=10). Os animais do GVF35 e GVF65 receberam 30mg/kg de venlafaxina por via oral durante 35 dias, enquanto que os do GC35 e GC65 receberam água destilada. Os animais do GVF65 e do GC65 foram mantidos sem qualquer tratamento durante 30 dias. A concentração, morfologia, motilidade e atividade mitocondrial espermática foram analisadas. Os níveis de MDA e nitrito, bem como o número de espermátides 19 nos testículos foram determinados. Foram realizadas as seguintes análises morfométricas: área tubular e do epitélio seminífero, número de células de Sertoli (CS), área do núcleo das CL e frequência de túbulos com falha na espermiação. A immunoexpressão de StAR, EGF, Ki-67, c-Kit, 17β-HSD, aromatase, conexina 43 (Cx43) e UCHL1 foi analisada, e os níveis de StAR, EGF, Cx43, aromatase e UCHL1 foram avaliados por Western Blot. O método do TUNEL e RT-qPCR para análise de Ndrg2, Cx43, Nur77 e Adra1a foram realizados. Os níveis de testosterona e estrógeno séricos e intratesticular foram determinados. Os resultados foram submetidos à análise estatística (p<0,05). A venlafaxina aumentou os níveis de aromatase e de estrógeno sérico e intratesticular, causando leve atrofia dos túbulos seminíferos devido à: redução no número de CS, morte das células germinativas e redução da atividade mitótica/meiótica dessas células. O aumento da UCHL1 no epitélio seminífero sugere a participação desta enzima nas alterações na espermatogênese induzidas pelo estrógeno. A venlafaxina aumentou a Cx43 no epitélio seminífero, causando falha da espermiação e redução da concentração espermática no epidídimo. Tanto os níveis inalterados de MDA e nitrito no GVF35 quanto a recuperação na falha da espermiação, Cx43, concentração espermática e dos níveis de estrógeno no GVF65 confirmam que as alterações na espermatogênese são decorrentes do aumento estrogênico. A venlafaxina reduz a atividade mitocondrial, a motilidade espermática e altera a morfologia dessas células. No GVF65, a recuperação parcial dos parâmetros espermáticos e a presença de alterações nas CS e nas células germinativas sugerem um efeito do estrógeno na espermatogênese ainda após 30 dias. O tratamento causou hipertrofia das CL e aumentou o número de células Ki-67-, c-Kit- e 17β-HSD-positivas no interstício, bem como a expressão de Ndrg2, sugerindo aumento da proliferação e diferenciação das CL. A venlafaxina também aumentou os níveis de testosterona séricos e intratesticulares, a expressão de Adra1a e Nur77 e os níveis de StAR e EGF nas CL, indicando que o aumento da sinalização adrenérgica estimula a síntese de testosterona e sua aromatização, possivelmente, via EGF. Portanto, a venlafaxina altera as CL e causa aumento estrogênico tanto nas CL quanto no epitélio, prejudicando a espermatogênese e os parâmetros espermáticos. Nossos resultados contribuem para o esclarecimento do impacto dos antidepressivos no sistema reprodutor masculino e indicam a importância da avaliação da saúde reprodutiva durante o tratamento com estes medicamentos.