Síntese e avaliação de derivados do LINS01003 potencialmente ligantes de receptores histaminérgicos H4
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Data
2017-03-27
Autores
Barbosa, Alefe Jhonatas Ramos [UNIFESP]
Orientadores
Fernandes, João Paulo dos Santos [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Histamine is an important chemical mediator of the organism and is related to several physiological and pathological conditions, its effects produced through interactions with histaminergic G protein coupled receptors (GPCR). To date, four histaminergic receptor subtypes (H1R, H2R, H3R and H4R) have been described differing in location and mechanism of cell signaling. Found mainly in cells of immunological and hematopoietic origin, the H4R has strong relation with inflammatory and immunological responses, therefore, it is considered a potential target for the development of new ligands with immunomodulatory activity. Its structural features, however, lead to many molecules previously described as H3R ligands to interact with the H4R because of 43% homology between these histaminergic receptor subtypes. Thus, the objective of this work was to synthesize analogues of LINS01003, dihydrobenzofurans nucleus derivatives compounds, and to evaluate the affinity of these compounds for H3 and H4 receptors. The molecules were obtained by allylation of para-substituted phenols, later isomerized by Claisen rearrangement to obtain 2-allylphenols. These were subjected to the iodocyclization reaction, generating the dihydrobenzofuran nucleus, followed by the substitution of the halogen by the N-substituted piperazine, reaching the final compounds (LINS01007, LINS01008, LINS01009 and LINS01010). Optimization studies about synthetic route were performed, with yields of approximately 80% for intermediate compounds and up to 69% for final products. Binding assays indicated moderate to low affinity for the H3R (Ki of 0.6-1.2 μM) of the molecules LINS01007 to LINS01010. As for the H4R, only LINS01007 and LINS01008 showed some affinity, (0.9 μM and 6.4 μM, respectively). The results are starting points for the development of molecules with higher affinity for the mentioned receptors.
A histamina é um importante mediador químico do organismo e está relacionada a diversas condições fisiológicas e patológicas, tendo seus efeitos produzidos através de interações com receptores histaminérgicos acoplados à proteína G (GPCR). Até o momento, foram descritos quatro subtipos de receptores histaminérgicos (H1R, H2R, H3R e H4R) diferindo-se em localização e mecanismo de sinalização celular. Encontrado principalmente em células de origem imunológica e hematopoiética, o receptor H4R tem forte relação com respostas inflamatórias e imunológicas, portanto, é considerado um potencial alvo para o desenvolvimento de novos ligantes com atividade imunomodulatória. Suas características estruturais, porém, levam muitas moléculas previamente descritas como ligantes do receptor H3R a interagir com o receptor H4R devido a homologia de 43% entre estes subtipos de receptores histaminérgicos. Assim, o objetivo deste trabalho foi sintetizar análogos do LINS01003 e avaliar a afinidade destes compostos pelos receptores H3R e H4R. As moléculas foram obtidas através de alilação de fenóis parasubstituídos, posteriormente isomerizados através de rearranjo de Claisen para obtenção de 2-alilfenóis. Estes, foram submetidos a reação de iodociclização, gerando o núcleo diidrobenzofurano, seguida da substituição do halogênio pela piperazina N-substituída, chegando aos compostos finais (LINS01007, LINS01008, LINS01009 e LINS01010). Os dados sintéticos obtidos neste trabalho possibilitaram avaliar e otimizar a rota sintética, sendo observados rendimentos de aproximadamente 80% para compostos intermediários e até 69% para produtos finais. Os ensaios de binding indicaram afinidade moderada a baixa pelo receptor H3R (Ki de 0,6-1,2 μM) das moléculas LINS01007 a LINS01010. Quanto ao receptor H4R, apenas o LINS01007 e LINS01008 demonstraram alguma afinidade, (0,9 μM e 6,4 μM, respectivamente). Os resultados são pontos de partida para o desenvolvimento de moléculas com maior afinidade pelos receptores citados.
A histamina é um importante mediador químico do organismo e está relacionada a diversas condições fisiológicas e patológicas, tendo seus efeitos produzidos através de interações com receptores histaminérgicos acoplados à proteína G (GPCR). Até o momento, foram descritos quatro subtipos de receptores histaminérgicos (H1R, H2R, H3R e H4R) diferindo-se em localização e mecanismo de sinalização celular. Encontrado principalmente em células de origem imunológica e hematopoiética, o receptor H4R tem forte relação com respostas inflamatórias e imunológicas, portanto, é considerado um potencial alvo para o desenvolvimento de novos ligantes com atividade imunomodulatória. Suas características estruturais, porém, levam muitas moléculas previamente descritas como ligantes do receptor H3R a interagir com o receptor H4R devido a homologia de 43% entre estes subtipos de receptores histaminérgicos. Assim, o objetivo deste trabalho foi sintetizar análogos do LINS01003 e avaliar a afinidade destes compostos pelos receptores H3R e H4R. As moléculas foram obtidas através de alilação de fenóis parasubstituídos, posteriormente isomerizados através de rearranjo de Claisen para obtenção de 2-alilfenóis. Estes, foram submetidos a reação de iodociclização, gerando o núcleo diidrobenzofurano, seguida da substituição do halogênio pela piperazina N-substituída, chegando aos compostos finais (LINS01007, LINS01008, LINS01009 e LINS01010). Os dados sintéticos obtidos neste trabalho possibilitaram avaliar e otimizar a rota sintética, sendo observados rendimentos de aproximadamente 80% para compostos intermediários e até 69% para produtos finais. Os ensaios de binding indicaram afinidade moderada a baixa pelo receptor H3R (Ki de 0,6-1,2 μM) das moléculas LINS01007 a LINS01010. Quanto ao receptor H4R, apenas o LINS01007 e LINS01008 demonstraram alguma afinidade, (0,9 μM e 6,4 μM, respectivamente). Os resultados são pontos de partida para o desenvolvimento de moléculas com maior afinidade pelos receptores citados.