Efeito antitumoral de histamina em combinação com melfalano na perfusão de membro isolado: estudos pré-clínicos
Nenhuma Miniatura disponível
Arquivos
Data
2005
Autores
Brunstein, Flávia [UNIFESP]
Orientadores
Santos, Ivan Dunshee de Abranches Oliveira [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Introdução: O sucesso da perfusão de membro isolado (PMI) com o uso de melfalano baseia-se na ação do TNF-alfa na vasculatura tumoral, resultando, primeiramente, no aumento seletivo da captação de melfalano pelo tumor, e secundariamente na destruição desta vasculatura, acompanhada por necrose hemorrágica. Levando-se em conta que outras drogas vasoativas poderiam, também, desempenhar um papel semelhante no cenário oncológico, o mediador inflamatório Histamina (Hi) foi avaliado como potencial alternativa ao TNF-alfa. Métodos: estabelecido modelo experimental de PMI em ratos foi utilizado para avaliar os benefícios da Hi, tanto sozinha quanto combinada a melfalano. Os efeitos diretos e indiretos de Hi nas células tumorais (BN-175) e endoteliais (HUVEC), tanto isoladamente ou combinada a melfalano, foram também estudados. Resultados: Encontramos um claro efeito antitumoral da combinação de Hi e melfalano in vivo com 66 por cento de respostas globais (RG), incluindo 33 por cento de respostas completas (RC), sem efeitos colaterais importantes. O mecanismo de atuação foi tanto uma ação direta nas células tumorais e endoteliais (demonstrada através de ensaios de citotoxidade) quanto uma ação indireta, através do aumento da permeabilidade vascular, levando a um acréscimo de duas vezes na concentração de melfalano no tumor, além da redução nos níveis musculares. Conclusões: este é o primeiro relato do importante efeito de HI associada a melfalano na PMI, o qual se baseia num tripé: 1) citotoxicidade antitumoral direta; 2) citotoxicidade direta na vasculatura tumoral e 3) aumento do acúmulo de melfalano no tumor. Estes resultados promissores asseguram outras investigações de Hi na PMI clínica e também na perfusão de órgãos.
Background: We have previously shown that the success of isolated limb perfusion (ILP) with TNFα and melphalan is based on the effect of TNFα on the tumorassociated vasculature, resulting first in a selective enhanced melphalan uptake by the tumor and second a vascular destruction accompanied by haemorrhagic necrosis. Taking into account that other vasoactive drugs could also play a similar role in the oncological scenario we evaluated Histamine (Hi) as a potential alternative to TNF-α. Methods: We used our well-established experimental ILP model in rats to assess the benefits of Hi, an inflammatory mediator both alone and combined to melphalan. We also evaluated the direct and indirect effects of Hi on tumor cells (BN175) and on endothelial cells (HUVEC) either alone or in combination with melphalan. Results: We found a clear synergistic antitumor effect of the combination of Hi and melphalan in vivo with a 66% overall response rate (OR) including 33% complete responses (CR), without important side effects. The mechanism of action is both a direct effect on tumor cells and endothelial cells (shown in the cytotoxicity assays) and an indirect effect, through increase in vascular permeability leading to a twofold rise in melphalan accumulation in the tumor as well as a reduction in the muscular levels. Conclusions: This is the first report on the striking effect of Hi plus melphalan in ILP which is based on a triplet: 1) a direct antitumor cytotoxicity; 2) a direct effect on the tumor-associated vasculature (TAV) and 3) increased melphalan accumulation in the tumor. These promising results clearly warrant further evaluation in the clinical ILP setting and importantly in organ perfusion.
Background: We have previously shown that the success of isolated limb perfusion (ILP) with TNFα and melphalan is based on the effect of TNFα on the tumorassociated vasculature, resulting first in a selective enhanced melphalan uptake by the tumor and second a vascular destruction accompanied by haemorrhagic necrosis. Taking into account that other vasoactive drugs could also play a similar role in the oncological scenario we evaluated Histamine (Hi) as a potential alternative to TNF-α. Methods: We used our well-established experimental ILP model in rats to assess the benefits of Hi, an inflammatory mediator both alone and combined to melphalan. We also evaluated the direct and indirect effects of Hi on tumor cells (BN175) and on endothelial cells (HUVEC) either alone or in combination with melphalan. Results: We found a clear synergistic antitumor effect of the combination of Hi and melphalan in vivo with a 66% overall response rate (OR) including 33% complete responses (CR), without important side effects. The mechanism of action is both a direct effect on tumor cells and endothelial cells (shown in the cytotoxicity assays) and an indirect effect, through increase in vascular permeability leading to a twofold rise in melphalan accumulation in the tumor as well as a reduction in the muscular levels. Conclusions: This is the first report on the striking effect of Hi plus melphalan in ILP which is based on a triplet: 1) a direct antitumor cytotoxicity; 2) a direct effect on the tumor-associated vasculature (TAV) and 3) increased melphalan accumulation in the tumor. These promising results clearly warrant further evaluation in the clinical ILP setting and importantly in organ perfusion.
Descrição
Citação
BRUNSTEIN, Flávia. Efeito antitumoral de histamina em combinação com melfalano na perfusão de membro isolado: estudos pré-clínicos. 2005. 60 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2005.