Efeito da administração de CRF e de antagonistas CRFR1 e 2 no hipotálamo dorsomedial sobre o comportamento de animais submetidos ao modelo do labirinto em T elevado

Abstract

Corticotropin-releasing factor (CRF) plays a critical role in the mediation of physiological and behavioral responses to stressors. In the present study, we investigated the role played by the CRF system within the dorsomedial hypothalamus (DMH) in the modulation of anxiety and fear-related responses. Male Wistar rats were bilaterally administered into the DMH with CRF (125 and 250 ng/0.2 ?l, experiment 1) or with the CRFR1 antagonist antalarmin (25 ng/0.2 ?l, experiment 2) and 10 min later tested in the elevated T-maze (ETM) for inhibitory avoidance and escape measurements. In clinical terms, these responses have been respectively related to generalized anxiety and panic disorder. To further verify if the anxiogenic effects of CRF were mediated by CRFR1 activation, we also investigated the effects of the combined treatment with CRF (250 ng/0.2 ?l) and antalarmin (25 ng/0.2 ?l) (experiment 3). All animals were tested in an open field, immediately after the ETM, for locomotor activity assessment. Results showed that 250 ng/0.2 ?l of CRF facilitated ETM avoidance, an anxiogenic response. Antalarmin significantly decreased avoidance latencies, an anxiolytic effect, and was able to counteract the anxiogenic effects of CRF. None of the compounds administered altered escape responses or locomotor activity measurements. These results suggest t hat CRF in the DMH exerts anxiogenic effects by activating type 1 receptors, which might be of relevance to the physiopathology of generalized anxiety disorder.

O fator liberador de corticotrofina (CRF) desempenha papel crucial na modulação de respostas fisiológicas e comportamentais a estímulos estressores. O presente estudo investigou o papel desenvolvido pelo sistema CRFérgico do hipotálamo dorsomedial, na modulação de respostas relacionadas ao medo e à ansiedade. Ratos Wistar machos foram administrados com CRF (125 e 250 ng/0, 2 ?l), com o antagonista de CRFR1 antalarmina (25 ng/0,2 ?l) ou com o antagonista de CRFR2 antisauvagina-30 (440 ng/0,2 ?l), e após 10 minutos, testados no labirinto em T elevado (LTE) para a obtenção das medidas de esquiva inibitória e fuga. Em termos clínicos, essas respostas têm sido, respectivamente, relacionadas ao transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e ao transtorno do pânico (TP). A fim de verificar se os efeitos ansiogênicos do CRF eram mediados pela ativação de CRFR1, também foram investigados os efeitos do tratamento combinado com CRF (250 ng/0, 2 ?l) e antalarmina (25 ng/0,2 ?l). Todos os animais foram testados em um campo aberto (CA), imediatamente após o LTE, para a avaliação da atividade locomotora. Os resultados mostraram que o CRF, (250 nmoles) aumentou, de maneira significativa, as latências de esquiva dos braços abertos do labirinto em T elevado, um efeito ansiogênico. A antalarmina diminuiu estas mesmas respostas, e bloqueou os efeitos ansiogênicos do CRF. Nenhum dos peptídeos administrados alterou as medidas de fuga ou a atividade locomotora no CA. Além disso, a anti-sauvagina-30 foi desprovida de efeito em todas as tarefas mensuradas. Esses resultados sugerem que o CRF, no hipotálamo dorsomedial, exerce efeitos ansiogênicos pela ativação de receptores tipo 1, o que pode ser relevante para o entendimento da fisiopatologia do TAG.