Rede transcricional da resposta do hospedeiro à infecção pelo HIV-1

Página do item simplificado
dc.contributor.advisorDiaz, Ricardo Sobhie Diaz [UNIFESP]pt
dc.contributor.authorZanoni, Michelle [UNIFESP]
dc.contributor.institutionUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)pt
dc.date.accessioned2018-07-30T11:53:11Z
dc.date.available2018-07-30T11:53:11Z
dc.date.issued2014-12-19
dc.description.abstractHost transcriptional network response to HIV-1 infection In this study we investigated 84 transcription network genes in peripheral blood mononuclear cells from 10 antiretroviral naïve individuals experiencing distinct pace of HIV disease progression, and 10 individuals experiencing distinct CD4+ T cells recovery after HAART; all patients belonging to the city of Sao Paulo recent HIV infection Cohort. Investigated genes relate to mechanisms associated to HIV-1 infection susceptibility, natural viral replication control, disease progression rate and immune reconstitution. We evaluated four representative groups of individuals at two distinct time points: antiretroviral naïve elite controllers and rapid progressors evaluated during recent HIV infection period and 1 year after; and immunological responders versus immunological non-responders before HAART initiation and 1 year after. Enhanced dendritic cells cross-presentation to antigen-specific CD8+ T cells evidenced by XCL1 gene upregulation combined with immune activation control (CD4 down-regulation) correlated with natural viremia control during recent infection. In contrast, rapid progressors presented up-regulation of innate immune component (IFNG) added by up-regulation of genes involved in virus transcription activation (CDK9, CCNT1, EP300 and CEBPB) together with remarkable pro-apoptosis signaling (CASP3, TRAIL and TNRF2 and BCL2 lacking) observed 1 year after diagnosis. On the other hand, successfully CD4+ T cell recovery predictors before HAART intervention correlated with ELANE and SLPI upregulation possibly associated to periphery myeloid progenitor cells mobilization and hematopoiesis driven mechanisms added to CD44 up-regulation 1 year after HAART suggesting lymphopoiesis, hematopoieses and CD4+ T cells being driven to Peyer patches. Compared to uninfected controls, immunological non-responders presented 30% of genes differentially expressed (P<0.05) 1 year after HAART, with exception of CD4, CCR4 and RBL2 down-regulation, most of observed transcripts were up-regulated. Lack of satisfactory immune response after HAART also correlated to TGFB1, IL10, STAT3, CEBPB and TNFR2 genes, a scenario probably related to regulatory T cells combined to additional inhibitory effects on dendritic cells maturation status (DCSIGN) associated to sustained chronic innate immune activation (IFNA) with immune senescence and persistence of virus transcription activation (CDK9, CCNT1 and CEBPB). Therefore, the host transcriptional network response to HIV-1 infection described here emerging during early stages of HIV infection or during the course of infection, and before/after HAART initiation can be considered as tools to provide insights into the knowledge of pathogenic mechanisms. Furthermore, these results enables us to develop biomarker tools for disease progression prediction or immune reconstitution after HAART, as well as helping in the development of immune therapies and other interventions that could potentially enable patients to better respond to HIV and HIV treatment.en
dc.description.abstractTranscricional da resposta do hospedeiro à infecção pelo HIV-1 Com o objetivo de desvendar mecanismos associados à susceptibilidade da infecção pelo HIV-1, ao controle natural de replicação viral, ritmo de progressão da doença assim como reconstituição imunológica após tratamento com antirretrovirais (TARV) foi avaliada a expressão de 84 genes em células mononucleares de sangue periférico de um total de 20 pacientes de Coorte de recém-infectados da cidade de São Paulo que evoluíram fenótipos em direções opostas de progressão para a doença ou de capacidade de reconstituição imunológica após TARV. Para tanto, foram avaliados quatro grupos amostrais em dois momentos distintos ao longo da sua história da infecção pelo HIV-1: controladores de elite e progressores rápidos ambos virgens de tratamento durante a infecção recente e 1 ano após o diagnóstico e, respondedores imunológicos e não respondedores imunológicos ambos em pré-início de TARV e 1 ano após tratamento. Correlacionou-se com o controle natural da viremia durante a infecção recente mecanismos sugestivos de promoção de apresentação cruzada de células dendríticas para células TCD8+ antígeno-específicas, evidenciados pelo aumento na expressão gênica de XCL1 e de controle da ativação imune (hipoexpressão de CD4). Opostamente, a progressão para a doença parece ter sido favorecida durante a infecção recente pela hiperexpressão gênica do componente do sistema imune inato (IFNG) e após 1 ano da infecção por genes associados com ativação dos trancritos virais (CDK9, CCNT1, EP300 e CEBPB) e pró-apoptóticos (CASP3, TRAIL e TNRF2 e ausência de proteção antiapoptótica de BCL2). Por outro lado, preditores do sucesso da reconstituição imunológica antes do início de TARV estiveram relacionados à hiperexpressão dos genes ELANE e SLPI, possivelmente através de mecanismos relacionados à mobilização de células mieloides progenitoras para a periferia e indução de hematopoiese e, após 1 ano de TARV, com aumento na expressão de CD44 também indicador de promoção da linfopoiese, hematopoiese e de migração de linfócitos para placas de Peyer. Os indivíduos não respondedores imunológicos após 1 ano de TARV apresentaram 25% dos genes diferencialmente expressos comparados aos controles não infectados (P<0,05), a maior taxa dentre todos os grupos e momentos avaliados e, com exceção de hipoexpressão de CD4, CCR4 e RBL2, a maioria dos transcritos alterados apresentou-se hiperexpressa. Ausência de resposta imunológica à TARV esteve relacionada também aos genes (TGFB1, IL10, STAT3, CEBPB e TNFR2), cenário provavelmente desenhado pelas células T regulatórias, com efeitos inibitórios adicionais sobre a maturação das células dendríticas (DCSIGN), além de persistente ativação da produção de transcritos virais (CDK9, CCNT1 e CEBPB). Portanto, a rede transcricional da resposta do hospedeiro à infecção pelo HIV-1 aqui descrita desde os momentos iniciais do encontro com o vírus, durante a infecção e após intervenção com antirretrovirais poderá ser uma ferramenta utilizada para entendimento de mecanismos de doença e desenvolvimento de biomarcadores preditores, terapias imunes e outras modalidades de intervenção para que os pacientes possam enfim alcançar o saldo de saúde positivo.pt
dc.description.sourceDados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2013 a 2016)
dc.format.extent173 p.
dc.identifierhttps://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=2254563pt
dc.identifier.citationZANONI, Michelle. Rede transcricional da resposta do hospedeiro à infecção pelo HIV-1. 2014. 173 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2014.
dc.identifier.file2014-0470.pdf
dc.identifier.urihttp://repositorio.unifesp.br/handle/11600/48582
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.subjecthiv-1pt
dc.subjectexpressão gênicapt
dc.subjectprogressão da doençapt
dc.subjectsobreviventes de longo prazo ao hivpt
dc.subjectsistema imunológicopt
dc.titleRede transcricional da resposta do hospedeiro à infecção pelo HIV-1pt
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis
unifesp.campusSão Paulo, Escola Paulista de Medicina (EPM)pt
unifesp.graduateProgramInfectologiapt
unifesp.knowledgeAreaCiências da saúdept
unifesp.researchAreaMedicinapt
Arquivos
Coleções
PPG - Infectologia