Uso do implante intravítreo de dexametasona nas doenças vitreoretinianas e suas complicações: estudo clínico multicêntrico de vida real e modelo matemático de biodegradação

dc.contributor.advisorMaia, Mauricio [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coLima, Luiz Henrique Soares Gonçalves de [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coLatteshttp://lattes.cnpq.br/0399713306487727
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/6377105744231862
dc.contributor.authorGonçalves, Mariana Batista [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/1049429774167164
dc.coverage.spatialSão Paulo
dc.date.accessioned2024-05-15T16:42:58Z
dc.date.available2024-05-15T16:42:58Z
dc.date.issued2024-05-02
dc.description.abstractObjetivos: Estudo 1: Avaliar a prevalência, os fatores de risco e o manejo da migração do implante intravítreo de dexametasona para a câmara anterior (MICA) nos olhos com edema macular (EM). Estudo 2: Introduzir um modelo matemático para representar liberação de medicação e o processo de degradação do Ozurdex® (Allergan, Inc, Irvine, CA) em olhos vitrectomizados e não vitrectomizados. Estudo 3: Introduzir um modelo matemático para representar os efeitos do Ozurdex® no EM, utilizando imagens de tomografia de coerência óptica (OCT). Métodos: Estudo 1: Foi realizado um estudo multicêntrico, que consistiu na revisão de prontuários médicos de pacientes com EM submetidos a, pelo menos, uma injeção de Ozurdex®. Estudo 2: O modelo matemático foi desenvolvido em três etapas. Inicialmente, um modelo geométrico do olho humano foi desenvolvido utilizando-se parâmetros anatômicos, fisiológicos e dados do Ozurdex®. Em seguida, um modelo da dinâmica de fluidos no vítreo e na retina foi construído, levando em conta três possíveis cenários: cavidade vítrea preenchida por: 1) vítreo; 2) solução salina balanceada (BSS); e 3) óleo de silicone (OS). Por fim, um modelo para representar a liberação de medicação e a degradação do implante foi elaborado. Estudo 3: O modelo matemático foi desenvolvido em quatro etapas. Assim como no Estudo 2, um modelo geométrico do olho humano foi inicialmente construído, com uma representação anatômica adicional da área de EM. Posteriormente, um modelo da dinâmica de fluidos no vítreo e na retina foi desenvolvido. Em seguida, as mudanças na área de edema macular ao longo do tempo foram modeladas, considerando fatores como a taxa de extravasamento de líquido e a taxa de bombeamento de líquido através da bomba do epitélio pigmentado da retina. Por fim, o modelo matemático de liberação de medicação e a degradação do implante, elaborado no Estudo 2, foi incorporado ao Estudo 3. Resultados: Estudo 1: Dentre as 764 injeções incluídas nesse estudo, foram observados 12 casos de migração do implante, representando uma prevalência de MICA de 1,6%. Uma associação estatisticamente significativa foi observada entre a MICA e a cirurgia de catarata (p = 0,043) e entre a MICA e o status da LIO (p = 0,005), e uma tendência à significância estatística foi observada entre a MICA e a vitrectomia (p = 0,057). Uma maior taxa de migração do implante foi observada em olhos vitrectomizados (4,8%), em comparação a olhos não vitrectomizados (1,6%). O tempo médio entre a injeção e a MICA foi de 17 dias e 91,7% dos pacientes que sofreram essa complicação desenvolveram edema de córnea. Os implantes que migraram foram removidos da câmara anterior (CA) através de fórceps (com ou sem a ajuda de substância viscoelástica), ou através da aspiração com uma cânula de 20-gauge conectada ao sistema de extrusão do vitreófago. Estudo 2: As simulações numéricas evidenciaram um padrão em três etapas no comportamento da molécula de dexametasona, tanto no vítreo quanto na retina. A concentração dessa medicação aumentou de forma pronunciada nos primeiros 20 dias e de forma lenta nos dez dias seguintes, período após o qual começou a cair. Em olhos não vitrectomizados, o comportamento da dexametasona foi qualitativamente similar ao observado em olhos preenchidos com BSS, embora maiores concentrações de droga tenham sido observadas nos primeiros. Em olhos preenchidos por OS, o comportamento da medicação diferiu qualitativa e quantitativamente do observado em olhos não vitrectomizados. Estudo 3: A espessura macular obtida a partir das simulações numéricas 94 e 176 dias após a injeção do implante diferiu, respectivamente, 0,45% e 0,39% da espessura obtida a partir das imagens de OCT. Na etapa de validação do modelo, a diferença média entre as medidas de espessura simuladas e as reais foi de 0,24%. Conclusões: Estudo 1: A MICA é uma complicação potencialmente grave, devido ao risco de edema e descompensação corneana, não tendo sido descrita nos estudos pivotais. Quando diagnosticada, recomenda-se a retirada do implante da CA assim que possível. Estudos 2 e 3: Os modelos matemáticos desenvolvidos nos Estudos 2 e 3 foram capazes de estimar o comportamento farmacocinético do Ozurdex®, bem como seu efeito no EM. Futuros estudos são necessários para validação e aperfeiçoamento desses modelos.pt_BR
dc.description.abstract Objectives: Study 1: To assess the prevalence, risk factors, and management of intravitreal dexamethasone implant migration to the anterior chamber (MICA) in eyes with macular edema (ME). Study 2: To introduce a mathematical model to represent drug release and the degradation process of Ozurdex® (Allergan, Inc, Irvine, CA) in vitrectomized and non-vitrectomized eyes. Study 3: To introduce a mathematical model to represent the effects of Ozurdex® on ME, using optical coherence tomography (OCT) images. Methods: Study 1: A multicenter study was conducted, which consisted of the review of medical records of ME patients who underwent at least one Ozurdex® injection. Study 2: The mathematical model was developed in three stages. Initially, a geometric model of the human eye was developed using anatomical, physiological parameters, and Ozurdex® data. Subsequently, a model of fluid dynamics in the vitreous and retina was constructed, considering three possible scenarios: vitreous filled with 1) vitreous 2) balanced saline solution (BSS), and 3) silicone oil (SO). Finally, a model representing drug release and implant degradation was formulated. Study 3: The mathematical model was developed in four stages. As in Study 2, a geometric model of the human eye was initially constructed, with an additional anatomical representation of the ME area. Then, a fluid dynamics model in the vitreous and retina was developed. Subsequently, changes in the macular edema area over time were modeled, considering factors such as fluid leakage rate and fluid pumping rate through the retinal pigment epithelium pump. Finally, the drug release and implant degradation model, developed in Study 2, was incorporated into Study 3. Results: Study 1: Among the 764 injections included in this study, 12 cases of implant migration were observed, representing a MICA prevalence of 1.6%. A statistically significant association was observed between MICA and cataract surgery (p = 0.043) and between MICA and IOL status (p = 0.005), with a trend toward statistical significance observed between MICA and vitrectomy (p = 0.057). A higher implant migration rate was observed in vitrectomized eyes (4.8%) compared to nonvitrectomized eyes (1.6%). The average time between injection and MICA was 17 days, and 91.7% of patients who experienced this complication developed corneal edema. Migrated implants were removed from the anterior chamber either using forceps (with or without viscoelastic substance) or a 20-gauge cannula connected to the extrusion system of the vitrectomy machine. Study 2: Numerical simulations revealed a three-phase pattern in dexamethasone molecule behavior in both the vitreous and retina. Medication concentration increased significantly in the first 20 days and gradually over the next ten days, after which it began to decline. In nonvitrectomized eyes, dexamethasone behavior was qualitatively similar to that observed in BSS-filled eyes, although higher drug concentrations were observed in the first one. In SO-filled eyes, medication behavior differed qualitatively and quantitatively from that observed in non-vitrectomized eyes. Study 3: The macular thickness obtained from numerical simulations 94 and 176 days after implant injection differed by 0.45% and 0.39%, respectively, from the thickness obtained from OCT images. In the model validation stage, the mean difference between simulated and actual thickness measurements was 0.24%. Conclusion: Study 1: MICA is a potentially serious complication due to corneal edema and decompensation risk and has not been previously described in pivotal studies. When diagnosed, implant removal from the anterior chamber as soon as possible is recommended. Studies 2 and 3: The mathematical models developed in Studies 2 and 3 were able to estimate the pharmacokinetic behavior of Ozurdex® as well as its effect on macular edema. Future studies are needed for model validation and refinement.en
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
dc.description.sponsorshipIDCAPES: 001
dc.emailadvisor.custommmaia@unifesp.br
dc.format.extent129 f.
dc.identifier.citationGONÇALVES, Mariana Batista. Uso do implante intravítreo de dexametasona nas doenças vitreorretinianas e suas complicações: estudo clínico multicêntrico de vida real e modelo matemático de biodegradação. 2024. 129 f. Tese (Doutorado em Oftalmologia e Ciências Visuais) – Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, 2024.
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/11600/71105
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulo
dc.rightsAcesso aberto
dc.subjectEdema macularpt_BR
dc.subjectInjeções intravítreaspt_BR
dc.subjectFarmacocinécitapt_BR
dc.subjectDexametasonapt_BR
dc.titleUso do implante intravítreo de dexametasona nas doenças vitreoretinianas e suas complicações: estudo clínico multicêntrico de vida real e modelo matemático de biodegradaçãopt_BR
dc.title.alternativeUse of intravitreal dexamethasone implant in vitreoretinal diseases and their complications: a real-life multicenter clinical study and mathematical bio-degradation model.en
dc.typeTese de doutorado
unifesp.campusEscola Paulista de Medicina (EPM)
unifesp.graduateProgramOftalmologia e Ciências Visuais
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