Variabilidade individual na sensibilização ao etanol: neuro adaptações dopaminérgicas e glutamatérgicas no núcleo accumbens e vulnerabilidade para a dependência
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Data
2012
Autores
Abrahao, Karina Possa 
Orientadores
Souza-Formigoni, Maria Lucia Oliveira de
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
O alcoolismo e um problema mundial que resulta em milhoes de mortes. No entanto, somente uma pequena parcela dos usuarios de alcool torna-se dependente desta droga. Os substratos neurais responsaveis por tais diferencas individuais nao sao completamentes conhecidos. Em camundongos Suicos Albinos, existe grande diferenca individual quanto ao desenvolviento da sensibilizacao comportamental ao etanol, fenomeno caracterizado como um progressivo aumento da resposta locomotora durante tratamento com a droga. A variabilidade na resposta comportamental ao tratamento cronico com etanol poderia levar a diferentes neuroadaptacoes na regiao no nucleo accumbens (regiao do sistema de recompensa),principalmente das neurotransmissoes dopaminergica e glutamatergica, o que poderia influenciar a vulnerabilidade a dependencia de alcool. Neste estudo investigamos se camundongos com diferentes niveis de sensibilizacao(sensibilizados e nao-sensibilizados) apresentantavam diferencas farmacologicas bioquimicas e/ou eletrofisiologicas na atividade dos receptores dopaminergico D1 e glutamatergico NMDA na regiao do nucleo accumbens, duas semanas apos o tratamento com etanol. Na primeira etapa, observamos que animais sensibilizados ao etanol, quando comparados aos animais nao-sensibilizados ou controle, apresentaram hiperresponsividade dos receptores D1 no nucleo accumbens que se refletiu em um aumento da fosforilacao em treonina 34 da proteina DARPP-32.Este resultado indica que um aumento da sensibilidade da cascata intracelular associada a ativacao dos receptores D1 representa um componente neurobiologico asssociado ao desenvolvimento da sensibilizacao. esta cascata pode influenciar a atividade dos receptores glutamatergicos NMDA. Desta maneira, nas segunda etapa do estudo verificamos com tecnicas de eletrofisiologia (patch-clamp) e bioquimica (western-blots) que animais sensibilizados ao etanol apresentavam menor atividade e expressao dos receptores NMDA no nucleo accumbens que se traduzia em um deficit na expressao de LTD (depressao de longa duracao). Nao houve diferencas significativas entre animais controle e nao-sensibilizado. Na terceira etapa, investigamos se a variabilidade no desenvolvimento da sensibilizacao ao estanol estaria associada a diferentes niveis de consumo voluntario de etanol. Observamos que animais sensibilizados beberam voluntariamente maiores quantidades de etanol do que animais nao-sensibilizados e controles. E possivel que alteracoes da neurotransmissao dopaminergica e glutamatergica no acccumbens podem refletir no aumento do consumo de etanol em animais sensibiliazados. E importante notar que isso nao esta diretamente relacioando com a exposicao cronica ao etanol uma vez que animais nao- sensibilizados, apear de receberem o mesmo tratamento com etanol, nao apresentaram diferencas dos camundongos controles quanto as neuroadaptacoes e ao consumo de etanol. Compreendendo estas neuroadaptcaoes poderemos, em um futuro proximo, tentar reverte-las e sugerir novos alvos terapeuticos para o trtamento da dependencia e/ou recaida ao uso do alcool
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Citação
ABRAHÃO, Karina Possa. Variabilidade individual na sensibilização ao etanol: neuro adaptações dopaminérgicas e glutamatérgicas no núcleo accumbens e vulnerabilidade para a dependência. 2012. 181 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2012.